趙嘉琪，孫雄山，楊永健*

(1西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 610083；2西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000)

近年來對冷誘導RNA結(jié)合蛋白(cold-inducible RNA-binding protein，CIRBP)的研究發(fā)現(xiàn)，其通過抑制線粒體凋亡途徑、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、誘導促炎因子釋放等發(fā)揮抗細胞凋亡作用或造成組織損傷，與治療性低溫對于心臟驟?；颊吣X缺血的作用、心力衰竭的發(fā)病機制、出血性休克和敗血癥引起的炎性疾病、癌癥的發(fā)生發(fā)展等密切相關。CIRBP還可以減輕腦缺血再灌注損傷、刺激炎性介質(zhì)釋放誘導炎癥反應、發(fā)揮保護腦神經(jīng)及心肌的作用。因此，對CIRBP在常見臨床疾病中的作用及機制的進一步深入研究，有助于新的分子靶點藥物研制、對相應患者的干預及個體化預防。本文對CIRBP與臨床部分慢性疾病的關系及其影響機制的研究進展進行綜述。

1 CIRBP概況

CIRBP屬于冷休克相關蛋白的一種，分子量約18 ku，由172個氨基酸殘基組成，有氨基末端RNA識別端的共有序列識別區(qū)(RNA recognition motify，RRM)和羧基末端的甘氨酸富含區(qū)重復序列(glycine-rich domain，GRD)[1]。CIRBP可調(diào)控器官與組織細胞的生長、增殖與分化[2]、維持端粒酶的活性[3]、抑制細胞凋亡[4]、促進炎癥細胞因子的激活和釋放[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)CIRBP可能是一種新的原癌基因，與腫瘤擴散及不良預后有關[6]。CIRBP的上述功能導致其與部分慢性疾病有著不可分割的關系。

2 CIRBP在部分疾病中的研究現(xiàn)狀

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病

Liu等[7]發(fā)現(xiàn)外源性CIRBP可能作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮神經(jīng)保護作用，并影響缺血損傷后的疾病進程。大量飲酒可能與阿爾茲海默病的加重有關[8，9]。酒精可誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激[10]和神經(jīng)元死亡，而細胞外冷誘導RNA結(jié)合蛋白(extracellular cold-inducible RNA-binding protein ,eCIRBP)是大量飲酒導致記憶障礙的關鍵介質(zhì)，因此Sharma等[11]推斷eCIRBP可能是酒精和阿爾茲海默病之間關聯(lián)的關鍵因素，并強調(diào)了針對CIRBP的靶向治療作為減輕酒精誘導的阿爾茲海默病的新策略的潛力。Zhang 等[4]發(fā)現(xiàn)CIRBP可能通過抑制亞低溫過程中線粒體凋亡途徑減少神經(jīng)元凋亡而保護神經(jīng)元。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)CIRBP可減輕缺氧導致的線粒體功能障礙，改善腦記憶障礙。這些研究提示CIRBP在神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

2.2 腫瘤

CIRBP在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有雙相調(diào)控作用。Hamid等[13]發(fā)現(xiàn)CIRBP在正常子宮內(nèi)膜腺細胞中隨月經(jīng)周期呈周期性變化，在增殖期表達相對較低，而在分泌期表達較高。子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生中CIRBP表達顯著降低，說明CIRBP缺失可能在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮作用，與良性卵巢腫瘤發(fā)展為惡性有關[14]。Lujan 等[15]小鼠實驗發(fā)現(xiàn)乳腺中過表達CIRBP阻礙乳腺增殖，因此CIRBP可能通過抑制增殖，潛在地利用其在DNA損傷反應中的功能，抑制腫瘤增殖[14]。Guo等[16]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞中，CIRBP過表達后細胞周期蛋白E1表達上調(diào)，有利于腫瘤生長。CIRBP還可通過上調(diào)缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)來促進人乳腺癌和小鼠黑色素瘤的腫瘤生長[17]。CIRBP通過降低細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的表達及誘導細胞周期蛋白D1表達促進垂體促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生，并與垂體腺瘤的增殖、生長等密切相關[18]。因此，調(diào)節(jié)CIRBP的表達可能對腫瘤的診斷與治療有重要價值。

2.3 炎癥損傷

Qiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)CIRBP是一種新的休克促炎介質(zhì)：在敗血癥的動物模型中，CIRBP被釋放到外周循環(huán)中，刺激巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和高遷移率族蛋白1(high mobility group protein1,HMGB1)，誘導炎癥反應，導致動物組織損傷。Yang等[5]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中靜脈注射重組鼠CIRBP病毒，會直接激活肺血管內(nèi)皮細胞，引起血管滲漏、肺實質(zhì)中的水腫及中性粒細胞浸潤等，同時研究者還發(fā)現(xiàn)CIRBP刺激細胞中寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族3(NOD-like receptor protein 3，Nlrp3)炎癥小體組裝和激活、激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteiny laspartate specific proteinase-1，caspase-1)、誘導白細胞介素-1B(interleukin-1B，IL-1β)的釋放和促炎性細胞死亡，最終導致肺損傷。以上研究提示CIRBP被分泌到細胞外后，主要作為損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)發(fā)揮作用，通過升高炎性細胞因子和趨化因子等誘導組織、血管損傷，有望成為與炎癥損傷相關的靶向治療分子。

2.4 心腦血管疾病

Zhou等[20]通過誘發(fā)腦卒中構(gòu)建缺氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)缺氧可誘導CIRBP的表達與釋放，分泌到細胞外的CIRBP是腦缺血時神經(jīng)元炎癥損傷的有害因素?，F(xiàn)有的研究已明確CIRBP與腦血管疾病相關，它在腦缺血缺氧損傷中具有雙重功能，當CIRBP在細胞內(nèi)時，可抑制細胞凋亡、保護神經(jīng)元；當CIRBP釋放入血時，可作為一種損傷相關模式分子誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應損傷神經(jīng)元[20，21]。有研究發(fā)現(xiàn)CIRBP過表達降低缺血心肌活性氧水平，上調(diào)B細胞淋巴瘤因子-3的表達，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，CIRBP也可通過抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號通路減輕心肌細胞缺血缺氧損傷[22]。在慢性心力衰竭中，慢性缺氧導致CIRBP高甲基化而使泛醌合成減少，減弱了低溫對心臟的保護作用[23]。Chen等[24]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者和心肌梗死小鼠心臟中CIRBP表達下降，CIRBP表達改變可能與心力衰竭發(fā)病機制有關，其下調(diào)可能導致心力衰竭時心肌細胞更易凋亡。目前針對CIRBP與心血管疾病的研究較少，尚需進一步的深入研究以明確CIRBP與心血管系統(tǒng)相關疾病的關系。

3 CIRBP調(diào)控部分慢性疾病可能的分子機制

3.1 抑制細胞凋亡

細胞凋亡在慢性疾病發(fā)展中扮演重要角色。CIRBP在慢性缺氧環(huán)境中通過下調(diào)HIF-1α的表達，抑制神經(jīng)元凋亡過程，保護腦神經(jīng)；但隨著缺氧時間的延長，CIRBP表達逐漸降低[25]。此外，CIRBP可以減少癌癥患者因化療引起的心肌細胞凋亡并且減輕心臟毒性[26]。

3.2 誘導炎癥免疫反應

在冷應激誘導下，呼吸道內(nèi)黏液過量分泌致氣道慢性炎癥。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)CIRBP表達在慢性阻塞性肺疾病患者和接受冷空氣處理的小鼠中增加，冷空氣刺激使黏蛋白表達增加，機制與CIRBP激活Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路有關，加重原有的肺部慢性疾病。在腸和腎臟缺血/再灌注中[28,29]，腸和腎臟細胞凋亡后釋放CIRBP，CIRBP識別并結(jié)合細胞表面的TLR4受體等，誘導促炎因子TNF-α、白細胞介素-6等表達，引起急性呼吸窘迫綜合征或腎損傷。CIRBP激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激后誘導一氧化氮合酶合成，活性氧產(chǎn)生增多，也可造成急性肺損傷[2,30]。另有研究發(fā)現(xiàn)腦缺血時CIRBP釋放到循環(huán)中，誘導小膠質(zhì)細胞釋放TNF-α,激活NF-κB通路致神經(jīng)元損傷[20]。Yang等[5]通過用小鼠肺血管內(nèi)皮細胞證明了CIRBP刺激細胞中Nlrp3炎癥體的組裝激活、caspase-1激活、IL-1β釋放，導致內(nèi)皮功能障礙。細胞外CIRBP作為內(nèi)源性配體，可結(jié)合髓細胞觸發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)，TREM-1直接放大炎癥反應或與TLR4信號協(xié)同作用間接放大炎癥反應，從而在膿毒癥中引發(fā)炎癥[31]。受損組織釋放出的CIRBP還可以通過Toll樣受體4-髓樣分化因子88(Toll-like receptor 4-myeloid differentiation factor 88，TLR4-MyD88)信號傳導使巨噬細胞壞死，減弱局部炎癥[32]。

3.3 促進細胞增殖

Jian等[18]發(fā)現(xiàn)CIRBP與垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤間可能存在調(diào)控關系：CIRBP在人促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中過表達，與腫瘤復發(fā)密切相關；過表達的CIRBP促進小鼠垂體瘤細胞增殖發(fā)生時間依賴性增強，導致促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤生長。同時過表達的CIRBP通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，Erk1/2)信號通路誘導細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)升高等促進垂體瘤細胞增殖。Wang等[33]還發(fā)現(xiàn)CIRBP表達與垂體腺瘤的侵襲及增殖相關，其顯著升高表明垂體腺瘤術后復發(fā)。32 ℃時激活CIRBP可能會刺激小鼠原代細胞增殖，這一過程伴隨著生理條件下蛋白質(zhì)合成的增加[34]。

4 小 結(jié)

綜上，CIRBP除了參與細胞的各個生理過程，在各種內(nèi)源性和環(huán)境應激條件下也發(fā)揮著不同作用。除了與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤等相關外，還與心腦血管疾病密不可分，可通過抑制線粒體凋亡途徑減少神經(jīng)元凋亡、抑制心臟氧化應激誘導的細胞凋亡，降低腦缺血/再灌注損傷，保護缺血心肌。同時，細胞破壞后釋放入血的CIRBP會刺激炎性因子和黏附分子產(chǎn)生，誘導炎癥反應，引起組織損傷或加重原有疾病。在CIRBP功能和機制研究中，多種實驗在多方面表明CIRBP在部分慢性疾病中可能的作用，發(fā)現(xiàn)細胞凋亡、增殖、炎癥等是CIRBP參與心腦血管疾病發(fā)生的主要機制，CIRBP在腫瘤及炎癥反應方面具有雙重作用。雖然目前對CIRBP研究取得了部分進展，但仍有些問題需解決，如需要更多研究證明CIRBP與其他慢性病有無相關性；CIRBP在各種疾病中發(fā)揮調(diào)控作用的分子及作用機制等，以上問題有待更進一步探索研究。