賀明玉，劉健，孫艷秋，陳曉露，陳柳影

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，合肥 230031；2.國藥集團精方(安徽)藥業(yè)股份有限公司

風濕病是因人體正氣不足，風寒濕熱等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢所導(dǎo)致的疾病，以肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)發(fā)生重著、酸痛、麻木、屈伸不利，甚或關(guān)節(jié)腫脹、僵硬變形為臨床特征，輕者病在肢體，重者則侵襲臟腑[1]。西醫(yī)學(xué)中的類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等風濕性疾病都屬風濕病范疇[2]。風濕骨痛藥由制川烏、制草烏、甘草、麻黃、紅花、木瓜、烏梅組成，具有溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛的功效，臨床用于治療風濕病寒濕痹阻證。近年來大量研究證實風濕骨痛藥可有效治療風濕病，但仍缺乏循證醫(yī)學(xué)評價。故筆者搜索整理有關(guān)風濕骨痛藥治療風濕病隨機對照研究的文獻，對風濕骨痛藥治療風濕病的療效進行系統(tǒng)評價和Meta分析，從而系統(tǒng)評估風濕骨痛藥治療風濕病的療效，以期為風濕病中醫(yī)藥臨床治療提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究對象：風濕病患者(包括類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)；(2)研究類型：風濕骨痛治療風濕病的隨機對照試驗(RCT)；(3)干預(yù)方法：對照組為西藥干預(yù)，治療組采取風濕骨痛治療或在對照組條件上增加風濕骨痛治療；(4)結(jié)局指標：臨床療效、紅細胞沉降率(ESR)、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、健康評估問卷(HAQ)。

1.2 排除標準 (1)動物實驗；(2)對照組療法包含風濕骨痛治療；(3)全文無法獲取或數(shù)據(jù)無法提取、不完整或有嚴重錯誤的研究；(4)無以上結(jié)局指標的研究；(5)綜述、個案、理論文獻；(6)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究(前者保留第1篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇)。

1.3 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)系統(tǒng)(WanFang Data)等，檢索從該數(shù)據(jù)庫建立到2022年1月31日的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)庫檢索詞 檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞主要為“風濕病，痹證”“類風濕關(guān)節(jié)炎”“骨關(guān)節(jié)炎”；“風濕骨痛，風濕骨痛膠囊，風濕骨痛片”等；“RCT，隨機，隨機對照”等。

1.5 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復(fù)篩，以確定最終是否納入。如2人在交叉核對文獻遇到分歧，可通過討論或選擇由第三方裁決。建立Excel軟件編輯信息提取表。

1.6 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 2位研究人員依據(jù)Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具獨立分析，再交叉核對結(jié)果，評價內(nèi)容主要包含包括①Random sequence generation(selection bias)；②Allocation concealment(selection bias)；③Blinding of participants and personnel(performance bias)；④Blinding of outcome assessment(detection bias)；⑤Incomplete outcome data(attrition bias)；⑥Selective reporting(reporting bias)；⑦Other bias。最終對文獻做出“偏倚風險低”“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”的判斷。

1.7 統(tǒng)計分析 使用RevMan 5.3分析納入的指標，對各RCT結(jié)局指標的異質(zhì)性分析：P>0.1表示研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，反之則存在異質(zhì)性；當I2>50%則存在異質(zhì)性，反之無異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型；若無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。存在明顯異質(zhì)性時，將納入研究逐個剔除，若評價結(jié)果未出現(xiàn)顯著性改變，提示結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。若評價結(jié)果出現(xiàn)顯著性改變，提示其異質(zhì)性來源可能為該剔除文獻。計量資料，若各RCT結(jié)局指標測量方法與單位相同則采用均數(shù)差(MD)，若指標測量方法不同則采用標準化均數(shù)差(SMD)。計數(shù)資料以比值比(OR)為效應(yīng)統(tǒng)計量。各效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間(CI)，檢驗水準為α=0.05。當納入指標文獻數(shù)大于或等于9篇時，做漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 初檢中文文獻共獲得38篇，經(jīng)2人審查，最終納入9篇RCT文獻[3-11]，包括874例患者。

2.2 納入的9篇RCT文獻基本特征 見表1。

表1 納入的9篇RCT文獻基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的9篇文獻均為RCT研究，其中5篇文獻[5，7-9，11]試驗在序列產(chǎn)生過程中提及使用隨機法，其余未對分組方法進行詳細說明。隨機分配方案隱藏和盲法均未提及。選擇性報告研究結(jié)果方面，采取文獻方法學(xué)部分與結(jié)果部分相對照的方式進行判斷，9項研究均進行了完整報告。暫未發(fā)現(xiàn)選擇性報告和其他偏倚。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效評價 9篇文獻[3-11]均報道了臨床療效結(jié)果，治療組437例，對照組437例，共874例患者。各研究間具有同質(zhì)性(P=0.15，I2=33%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在改善風濕病患者臨床療效上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.58，95%CI：2.35～5.46，P<0.01)。見圖1。

圖1 風濕骨痛藥治療風濕病患者效果的Meta分析

2.4.2 ESR評價 3篇文獻[4，7，11]報道了ESR結(jié)果，治療組119例，對照組129例，共239例患者。各研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=97%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在降低風濕病患者ESR上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-3.06，95%CI：-5.13～-0.99，P<0.01)。見圖2。

圖2 風濕骨痛藥降低風濕病患者紅細胞沉降率的Meta分析

2.4.3 關(guān)節(jié)疼痛評價 4篇文獻[4，7，9-10]報道了關(guān)節(jié)疼痛結(jié)果，治療組169例，對照組155例，共324例患者。各研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=96%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在緩解風濕病患者關(guān)節(jié)疼痛上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.99，95%CI：-4.60～-1.38，P<0.01)。見圖3。

圖3 風濕骨痛藥緩解風濕病患者關(guān)節(jié)疼痛的Meta分析

2.4.4 關(guān)節(jié)腫脹評價 4篇文獻[4，7，9-10]報道了關(guān)節(jié)腫脹結(jié)果，治療組169例，對照組155例，共324例患者。各研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=98%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在緩解風濕病患者關(guān)節(jié)腫脹上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-6.31，95%CI：-9.56～-3.07，P<0.01)。見圖4。

圖4 風濕骨痛藥緩解風濕病患者關(guān)節(jié)腫脹的Meta分析

2.4.5 HAQ評價 3篇文獻[4，6，11]報道了HAQ評分結(jié)果，治療組168例，對照組167例，共335例患者。各研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=97%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在改善風濕病患者HAQ評分上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-3.63，95%CI：-5.67～-1.58，P<0.01)。見圖5。

圖5 風濕骨痛藥改善風濕病患者健康評估問卷評分的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚分析 納入研究的臨床療效指標文獻數(shù)大于9篇，故做漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。以納入研究的臨床療效為指標，以其OR值為橫坐標，以其SE(log[OR])值為縱坐標繪制倒漏斗圖，可見圖形并不完全對稱分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 風濕骨痛藥治療風濕病患者臨床療效的倒漏斗圖

3 討論

風濕病發(fā)病是內(nèi)外因相互作用結(jié)果，其內(nèi)因是諸虛、正氣不足，其中脾虛是主要方面，外因是風、寒、濕、熱等邪氣侵襲；痰瘀互結(jié)是其發(fā)生的病理關(guān)鍵。病機是本虛標實、虛實夾雜，脾虛為主要病機特點。寒濕痹阻證為其主要證型。目前，西醫(yī)大多采用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥以及免疫抑制劑等控制疾病進展，長期服用，不良反應(yīng)較明顯[12-14]。中醫(yī)治痹，主張辨證論治，聯(lián)合配伍，可有效緩解風濕病患者的臨床癥狀，延緩病程發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量[15]。

風濕骨痛藥由制川烏、制草烏、紅花、木瓜、烏梅、麻黃、甘草7味藥組成。制川烏、制草烏為大辛燥熱之品，有較強的祛風除濕，散寒通痹的功效，故合用為本方之君藥。麻黃辛溫，發(fā)汗解表，助君藥散寒邪，利關(guān)節(jié)為臣藥。木瓜、烏梅味酸入肝，有柔肝舒筋之效，且能制約君藥燥熱之弊，紅花味辛能散能行，有活血祛瘀，通絡(luò)止痛之功效，以上三者共為佐藥。甘草既能調(diào)和諸藥，又能制君藥之毒性，為本方之使藥。諸藥合用共奏溫經(jīng)散寒，通絡(luò)止痛之功效[16-18]。研究發(fā)現(xiàn)，風濕骨痛藥可通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶、核因子κB、活化蛋白-1和蛋白激酶B的活化，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[19]。臨床研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，風濕骨痛藥可有效緩解患者炎癥反應(yīng)，減輕疼痛、腫脹表現(xiàn)。近年來，隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，風濕骨痛藥對風濕病的治療引起越來越多的關(guān)注。為系統(tǒng)評估風濕骨痛藥治療風濕病的療效，筆者通過搜索整理大量隨機對照研究的文獻，對風濕骨痛藥治療風濕病的療效進行系統(tǒng)評價和Meta分析。

本次系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果表明：風濕骨痛藥在提高臨床療效、降低ESR、改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀及HAQ評分等方面存在顯著優(yōu)勢，且效果優(yōu)于對照組中使用的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等常規(guī)西藥療法。本研究尚存在不足之處。第一，風濕骨痛藥治療大樣本，多中心的RCT研究較少。大部分試驗存在研究時間短、結(jié)局指標不完善等問題，有待更多高質(zhì)量RCT加以驗證。第二，納入研究均未采用分配隱藏和盲法，方法學(xué)質(zhì)量欠佳。第三，灰色文獻、增刊等文獻的缺失可能對結(jié)論存在部分影響。對此，下一步可實施大樣本，多中心，隨機、雙盲、雙模擬的高質(zhì)量風濕骨痛藥干預(yù)風濕病的RCT研究，以期為風濕病中醫(yī)藥臨床治療提供更加穩(wěn)信可靠的高級別的循證學(xué)依據(jù)。