胡丹丹,李文娟,金偉，張倩玉，周守兵，劉虎

安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科五病區(qū)，合肥 230031

肝癌具有較高的發(fā)病率和病死率[1-2]。在中國，原發(fā)性肝癌是第四大常見惡性腫瘤[3-5]?？ㄈ鹄閱慰故荘D-1免疫檢查點抑制劑，是一種人源化、選擇性且具有高親和力的IgG4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結合，阻斷其與PD-L1及PD-L2之間的相互作用而使機體恢復免疫功能，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[6-8]。隨著大量臨床試驗的開展，卡瑞利珠單抗在肝癌的治療上也顯露出較好的臨床療效[9]。本研究對使用卡瑞利珠單抗治療的58例晚期肝癌患者進行了回顧性分析，旨在探究該藥物治療晚期肝癌的臨床療效、免疫相關不良反應的發(fā)生以及兩者之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2021年12月在安徽省腫瘤醫(yī)院接受卡瑞利珠單抗治療的58例晚期肝癌患者的臨床資料，包括基線資料、臨床療效評價結果和安全性相關資料。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)臨床確診為晚期肝癌；(2)無法進行手術治療；(3)年齡18～75周歲；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組評分0～3分。排除標準：(1)無可測量病灶；(2)臨床資料不完整；(3)伴有其他惡性疾病、嚴重心腦血管疾病或傳染性疾?。?4)伴有門靜脈血管擴張，具有較大出血風險的患者。

1.3 治療方法 靜脈注射卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))200 mg,每3周重復，單獨使用或與化療、靶向治療聯(lián)合使用，直至病情進展或無法耐受治療。

1.4 療效評價及毒性作用判定 可測量病灶均具有治療前基線測量，采用iRECIST標準。目標病灶均消失視為完全緩解(CR)。基線病灶長徑總和縮小>30%視為部分緩解(PR)?；€病灶長徑總和增加>20%，最小絕對值升高5 mm或出現(xiàn)新病灶視為PD?；€病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD視為疾病穩(wěn)定(SD)。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。該研究計算治療2周期的疾病控制率。開始治療至第1次發(fā)生PD或任何原因死亡的時間間隔為無進展生存期(PFS)。

不良反應依據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務部常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0分為0～4級，其中1～2級為輕度，3～4級為重度，從患者的病史和實驗室檢查結果或電話隨訪中確定毒性。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；用Gehan-Breslow-Wilcoxon檢驗法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 本研究共納入晚期肝癌患者58例，中位年齡56歲。男性43例，女性15例。肝細胞癌41例，肝內(nèi)膽管細胞癌17例?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幹委?例，聯(lián)合治療56例，其中聯(lián)合抗血管靶向組40例，聯(lián)合化療組10例，聯(lián)合化療和抗血管靶向組6例。一線、二線、三線及以上治療分別為34例、20例和4例。見表1。

表1 58例晚期肝癌患者一般資料[例(%)]

2.2 臨床療效 治療2周期后，評價58例患者療效。20例患者達到PR，32例患者達到SD，6例患者發(fā)生PD。2周期DCR為89.66%。亞組分析，肝細胞癌41例，DCR為87.80%。肝內(nèi)膽管細胞癌17例，DCR為94.12%。見表2。

表2 58例肝癌患者臨床療效

2.3 免疫相關不良反應 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌免疫相關不良反應總體發(fā)生率為67.2%，其中輕度(1～2級)36例，重度(3～4級)3例。發(fā)生頻率由高到低依次為皮膚毛細血管增生癥(27例)、免疫性甲狀腺功能減退(19例)、免疫性肝炎(4例)、免疫性腸炎(3例)、免疫性腎炎(1例)、免疫性心肌炎(1例)、免疫性肺炎(1例)和免疫性皮炎(1例)。

2.4 無進展生存期 58例患者接受卡瑞利珠單抗治療后的中位無進展生存期(mPFS)為8.4個月。其中39例發(fā)生免疫相關不良反應(irAEs)患者的中位mPFS為9.5個月，19例未發(fā)生irAEs患者的mPFS為6.5個月。24例只發(fā)生1種irAEs患者的mPFS為8.4個月。15例發(fā)生2種及以上irAEs患者的mPFS為10.5個月。

3 討論

卡瑞利珠單抗是具有獨立知識產(chǎn)權的國產(chǎn)PD-1抑制劑，運用新型基因重組技術在中國倉鼠卵巢細胞系中表達的人源化PD-1單克隆抗體。隨著臨床研究[10-11]的大量開展，其在多項臨床研究中均顯示出較好的療效和可控的不良反應。在本研究中，肝細胞癌的治療方案大部分為卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管靶向藥物，肝內(nèi)膽管細胞癌治療方法多以聯(lián)合化療為基礎加或者不加抗血管靶向藥物，總體疾病控制率可達89.7%，mPFS時間為8.4個月，療效滿意。

卡瑞利珠單抗治療的大部分不良反應是可逆的，早期識別很關鍵。最常見的不良反應分別為：反應性毛細血管增生癥(78.3%)，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高(20.3%)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高(18.5%)，甲狀腺功能減退(17.8%)，乏力(15.6%)，貧血(15.0%)，蛋白尿(11.9%)，發(fā)熱(10.9%)和白細胞減少癥(10.4%)[12-15]。最常見≥3級不良反應依次是：貧血(4.1%)，低鈉血癥(3.0%)，AST升高(2.8%)，血膽紅素升高(2.6%)和結合膽紅素升高(2.2%)?？紤]到該研究治療方案絕大部分為聯(lián)合化療或靶向治療，且治療方案具有多樣性；本研究記錄的不良反應主要為irAEs，結果為：58例患者治療期間irAEs總體發(fā)生率為67.2%，其中輕度(1～2級)36例，重度(3～4級)3例。但是當前irAEs的發(fā)生機制尚未完全闡明。有研究表明，irAEs的觸發(fā)，可能由于正常組織和腫瘤組織的共同表面抗原被識別，T細胞大量釋放并攻擊，產(chǎn)生治療反應和毒性[16-18]。因此，irAEs越嚴重，治療效果愈好是合乎邏輯的，但也有研究結果是陰性的[19-20]，其原因可能是發(fā)生嚴重irAEs的人群承擔風險大，甚至會因各種并發(fā)癥的發(fā)生暫停治療甚至死亡，從而縮短生存期。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生irAEs的mPFS為9.5個月，未發(fā)生irAEs的mPFS為6.5個月，mPFS是有明顯獲益的。進一步分析得出發(fā)生2種及以上irAEs組mPFS時間較僅發(fā)生1種irAEs組延長(10.5個月比8.4個月)?？赡苁且驗樵撗芯恐邪l(fā)生的irAEs程度均較輕，并未影響患者的生活質(zhì)量及延誤治療。皮膚毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗特有的irAEs，是一種發(fā)生于皮膚irAEs,其病理學特征為真皮層毛細血管明顯增多和毛細血管內(nèi)皮細胞增生，形態(tài)學表現(xiàn)特異且動態(tài)變化，目前無明顯有效的預防措施[21-24]。Huang等[10]研究發(fā)現(xiàn)RCEEP發(fā)生率為46.6%，低于其他臨床研究數(shù)據(jù)，可能是由于該研究中大部分人群與抗血管靶向藥物聯(lián)合使用。這也提示VEGFA/VEGFR-2信號通路可能參與RCCEP的發(fā)病機制。由此進一步推測卡瑞利珠單抗誘導的免疫激活打破了血管生成的平衡，從而導致毛細血管內(nèi)皮細胞過度增殖。免疫性甲狀腺功能減低在該研究中比較常見，發(fā)生率為32.8%，均為1～2級，患者多無臨床表現(xiàn)，由血液檢查甲狀腺功能時發(fā)現(xiàn)，可予口服甲狀腺素片對癥處理并定期檢測。免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腎炎、免疫性腸炎、免疫性心肌炎和免疫性皮炎也在該研究中觀察到，但發(fā)生率較低，予對癥治療后恢復。該研究中無患者因irAEs而死亡。

綜上所述，卡瑞利珠單抗應用于晚期肝癌總體療效較好，irAEs可控制；發(fā)生irAEs的人群無進展生存時間有改善。