安 怡 黃建敏
(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣西百色市 533000)
【提要】 隨著高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)可參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)控。lncRNA?;撬嵘险{(diào)基因1(TUG1)廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng),在癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病等多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中表達(dá)異常,可應(yīng)用于疾病的早期診斷及預(yù)后評(píng)估。本文對(duì)lncRNA TUG1在癲癇、神經(jīng)變性疾病、炎癥脫髓鞘病變、顱內(nèi)腫瘤、脊髓損傷、腦血管疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷預(yù)后預(yù)測(cè)、臨床治療提供參考。
長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是指堿基組長(zhǎng)度>200 nt且無(wú)編碼功能的RNA,根據(jù)其在基因組中相對(duì)于蛋白質(zhì)編碼基因位置的不同,可分為正義基因、反義基因、雙向基因、基因內(nèi)基因、基因間基因、增強(qiáng)子基因[1]。lncRNA調(diào)控機(jī)制較復(fù)雜,可通過(guò)表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平參與基因表達(dá)的調(diào)控[2],其參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程,引起廣泛關(guān)注。lncRNA?;撬嵘险{(diào)基因1(taurine up-regulated gene 1,TUG1)是位于人體22q12染色體上、長(zhǎng)約7.1 kb的lncRNA,最初是在體外視神經(jīng)膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的[3],在人體內(nèi)高度保守。后發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、侵襲等在多種腫瘤中發(fā)揮作用[4]。lncRNA TUG1可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá),其在脊髓、嗅上皮、海馬、皮質(zhì)等多個(gè)區(qū)域中的表達(dá)明顯偏高[3]。為此,本文對(duì)lncRNA TUG1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述,旨在為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、臨床治療提供參考。
癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見(jiàn)病之一,是由多種原因引起的大腦神經(jīng)元高度同步化異常放電所致,部分患者的癲癇發(fā)作可呈持續(xù)狀態(tài)[5]。長(zhǎng)時(shí)間的癲癇發(fā)作可引起細(xì)胞代謝紊亂、葡萄糖和氧耗竭,引起神經(jīng)元細(xì)胞變形、壞死,可致部分患者發(fā)生缺血缺氧性腦病,遺留神經(jīng)功能障礙,導(dǎo)致難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者死亡[6]。顳葉癲癇是難治性局灶性癲癇的常見(jiàn)類(lèi)型,而海馬硬化是顳葉癲癇最常見(jiàn)的病理表現(xiàn)[7]。研究表明,癲癇發(fā)作后可引起海馬神經(jīng)元損傷,使其出現(xiàn)凋亡、炎癥反應(yīng)、離子通道改變、苔蘚纖維出芽、突觸傳遞改變等病理生理變化,而海馬神經(jīng)元損傷又會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作[8-10]。
Yang等[11]通過(guò)檢測(cè)正常人、癲癇持續(xù)狀態(tài)患者、癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠及癇樣放電神經(jīng)元細(xì)胞中l(wèi)ncRNA TUG1的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1均呈高表達(dá),而沉默lncRNA TUG1可抑制海馬神經(jīng)元的凋亡;lncRNA TUG1也可與miR-421靶向結(jié)合并作用于組織金屬蛋白酶抑制因子2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2,TIMP2),沉默lncRNA TUG1可上調(diào)miR-421表達(dá)及下調(diào)TIMP2表達(dá)。該研究還檢測(cè)了癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠及癇樣放電神經(jīng)元中的炎癥因子及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)信號(hào)通路相關(guān)蛋白,發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)表達(dá)水平均下降,表明 lncRNA TUG1的下調(diào)抑制了癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡,并通過(guò)調(diào)節(jié) miR-421/MTOR 軸減輕氧化應(yīng)激和炎癥損傷[11]。在兒童顳葉癲癇中,也可發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1參與海馬神經(jīng)元凋亡。Li等[12]在顳葉癲癇兒童的血清和癲癇細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1呈高表達(dá),敲除lncRNA TUG1可上調(diào)miR-199a-3p表達(dá),增強(qiáng)海馬神經(jīng)元活性,抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。上述研究結(jié)果提示lncRNA TUG1或許可作為診斷兒童顳葉癲癇的生物標(biāo)志物。
2.1 帕金森病 帕金森病是一種常見(jiàn)于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要的病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死。目前認(rèn)為帕金森病的發(fā)生受多種因素的影響,其發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥、自噬、線粒體功能紊亂等[13]。Zhai等[14]使用1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞來(lái)建立體外帕金森病模型,并使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶干預(yù)小鼠來(lái)構(gòu)體內(nèi)帕金森病模型,發(fā)現(xiàn)在SH-SY5Y細(xì)胞和小鼠中l(wèi)ncRNA TUG1均呈高表達(dá),且小鼠的黑質(zhì)出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生;其還發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA TUG1不僅可以抑制SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡、Caspase-3活性,下調(diào)SH-SY5Y細(xì)胞中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β等炎癥因子的表達(dá),還可以抑制SH-SY5Y細(xì)胞中磷酸酯酶與張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue,PTEN)表達(dá),上調(diào)酪氨酸羥化酶基因、B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因的表達(dá),同時(shí)可抑制小鼠的神經(jīng)組織損傷及神經(jīng)炎癥。上述研究提示,lncRNA TUG1可通過(guò)參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、病理?yè)p傷等途徑參與帕金森病的發(fā)病。Cheng等[15]在帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1可通過(guò)影響IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)影響患者的預(yù)后,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)下調(diào)lncRNA TUG1的表達(dá)水平可提高帕金森病模型小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。這些研究為帕金森病的早期診斷和治療提供了潛在靶點(diǎn)。
2.2 亨廷頓舞蹈病 亨廷頓舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳的基底節(jié)和大腦皮質(zhì)變性疾病,其病理改變主要累及大腦皮層、紋狀體。亨廷頓舞蹈病患者的大腦皮層皮質(zhì)萎縮,膠質(zhì)細(xì)胞增生,尾狀核、殼狀核神經(jīng)元大量變形、丟失,肢體活動(dòng)受限,由此表現(xiàn)出舞蹈樣癥狀[16-17]。若疾病后期累及內(nèi)側(cè)蒼白球的紋狀體傳出神經(jīng)元,則可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直、肌張力障礙[18]。Johnson[19]對(duì)與亨廷頓舞蹈病相關(guān)的lncRNA進(jìn)行基因芯片數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)7個(gè)新的差異表達(dá)lncRNA,其中在尾狀核中l(wèi)ncRNA TUG1、lncRNA NEAT1的表達(dá)上調(diào),而lncRNA母系印記基因3(maternally imprinted genes 3,MEG3)、lncRNA DGCR5表達(dá)下調(diào),提示lncRNA TUG1的異常表達(dá)與亨廷頓舞蹈病的發(fā)病可能存在相關(guān)性,但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
2.3 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是多見(jiàn)于老年、老年前期的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變疾病,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害,起病隱匿,早期不易診斷,目前病因不明,主要與β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)微管結(jié)合蛋白tau蛋白的異常沉積、炎癥反應(yīng)、免疫、遺傳等多種因素有關(guān)。荊菁華等[20]通過(guò)分析阿爾茨海默病患者及健康人群的血清及腦脊液中l(wèi)ncRNA TUG1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)與健康人群相比,阿爾茨海默病患者的血清及腦脊液中l(wèi)ncRNA TUG1的表達(dá)量偏高;根據(jù)臨床癡呆量表評(píng)分對(duì)阿爾茨海默病患者的病情進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1的表達(dá)量隨著病情的加重依次增高,提示lncRNA TUG1可能參與阿爾茨海默病的發(fā)展進(jìn)程。但目前l(fā)ncRNA TUG1與阿爾茨海默病的相關(guān)研究仍較少。
3.1 多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥脫髓鞘性疾病,主要病理特征是神經(jīng)元細(xì)胞炎癥脫髓鞘,小靜脈周?chē)梢?jiàn)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn),可伴反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生,病變晚期可見(jiàn)神經(jīng)元細(xì)胞軸突崩解,神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量明顯下降,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生并形成硬化斑[21]。Fenoglio等[22]對(duì)多發(fā)性硬化患者外周血單個(gè)核細(xì)胞lncRNA PCR陣列進(jìn)行(包含90個(gè)常見(jiàn)lncRNA)分析,發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者中有多個(gè)lncRNA顯著下調(diào),包括轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1、TUG1、X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄因子、肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本等,提示lncRNA TUG1可能在多發(fā)性硬化的易感性和病情進(jìn)展中發(fā)揮作用。2019年,Yue等[23]在多發(fā)性硬化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA TUG1可下調(diào)TNF-α、血清γ-干擾素、IL-6、IL-17等炎癥因子的表達(dá)水平,且lncRNA TUG1可與miR-9-5p表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),與核因子κB1(nuclear factor κB1,NF-κB1)/p50表達(dá)水平呈正相關(guān),提示lncRNA TUG1可通過(guò)miR-9-5p/NF-κB1/p50軸來(lái)抑制炎癥反應(yīng),其可能為多發(fā)性硬化的潛在治療靶點(diǎn)。
3.2 炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變 炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變是一類(lèi)常見(jiàn)的自身免疫性疾病,典型病理表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)的炎性節(jié)段性脫髓鞘,供應(yīng)周?chē)窠?jīng)的血管周?chē)梢?jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn),主要發(fā)病機(jī)制為自身免疫[24]。多項(xiàng)研究表明,lncRNA TUG1可通過(guò)調(diào)控炎癥因子參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展[25-26]。Sadeghpour等[27]發(fā)現(xiàn),急性/慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)根病患者的lncRNA TUG1、 lncRNA NEAT1、lncRNA GAS5表達(dá)水平較健康人群顯著升高,提示lncRNA TUG1可能在炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變中發(fā)揮作用。然而,lncRNA TUG1是否參與炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變的疾病進(jìn)展,目前未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)告。
4.1 腦膠質(zhì)瘤 腦膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤,患者預(yù)后差。有研究報(bào)告,lncRNA TUG1可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡、分化和耐藥性,參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展[4]。研究表明[28],lncRNA TUG1在腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá),沉默lncRNA TUG1可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移,促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡,故在腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的lncRNA TUG1具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。Cai等[29]發(fā)現(xiàn),lncRNA TUG1低表達(dá)可上調(diào)miR-299表達(dá),下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)表達(dá),抑制腫瘤血管生成,提示lncRNA TUG1可通過(guò)下調(diào)miR-299表達(dá)來(lái)作用于VEGFA,從而增強(qiáng)誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤血管生成,促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。而Li等[30]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA TUG1在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)下降,其表達(dá)下降程度與腫瘤分級(jí)、腫瘤大小、患者的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分相關(guān),下調(diào)lncRNA TUG1可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖,lncRNA TUG1過(guò)表達(dá)則可通過(guò)激活Caspase-3和Caspase-9,以及抑制Bcl-2表達(dá),促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。以上兩個(gè)研究在lncRNA TUG1的促癌和抑癌作用方面結(jié)論不一,lncRNA TUG1在腦膠質(zhì)瘤中的作用目前尚存在爭(zhēng)議,仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
4.2 垂體腺瘤 垂體腺瘤是第二常見(jiàn)的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[31],多數(shù)為良性,但仍有少部分垂體腺瘤有很高的侵襲性,稱(chēng)為難治性垂體腺瘤,介于良性與惡性之間[32]。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn),在垂體腺瘤中l(wèi)ncRNA TUG1表達(dá)升高,miR-187-3p表達(dá)上調(diào)可抑制垂體腺瘤細(xì)胞的增殖、侵襲,而抑制lNC RNA TUG1的表達(dá)可上調(diào)miR-187-3p的表達(dá)從而,抑制腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)lncRNA TUG還可通過(guò)下調(diào)癌基因tescalcin來(lái)發(fā)揮抑癌作用。
脊髓損傷是一類(lèi)多病因引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,病理生理機(jī)制復(fù)雜。脊髓損傷可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。其中,原發(fā)性損傷是由外傷、壓迫等機(jī)械性損傷引起,繼發(fā)性損傷多與氧化應(yīng)激、自噬、焦亡、鐵死亡等有關(guān)[34]。脊髓損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死,引起神經(jīng)功能缺損[35]。研究表明,沉默lncRNA TUG1可使miR-388過(guò)表達(dá),負(fù)性調(diào)節(jié)Bcl-2相互作用殺傷蛋白的表達(dá),減輕神經(jīng)元死亡[36]。此外,lncRNA TUG1在脊髓缺血再灌注損傷中亦發(fā)揮作用。Jia等[37]在脊髓損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn),lncRNA TUG1與miR-29b-1-5p的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),過(guò)表達(dá)miR-29b-1-5p可抑制異粘蛋白(metadherin,MDTH)、NF-κB/p65、IL-1β表達(dá),減輕血-脊髓屏障破壞,改善大鼠肢體運(yùn)動(dòng)功能,對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞起保護(hù)作用,而敲除lncRNA TUG1可通過(guò)靶向miR-29b-1-5p減輕MTDH/NF-κB/IL-1β途徑介導(dǎo)的缺血再灌注后炎癥損傷。
在我國(guó)腦血管疾病的發(fā)病率逐年遞增,目前腦卒中的病死率在所有死亡原因中位列第三,缺血性腦卒中在腦卒中所占比例高達(dá)80%[38]。lncRNA TUG1可通過(guò)多種作用機(jī)制參與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程,影響患者的預(yù)后。
多項(xiàng)研究顯示,在腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia and reperfusion injury,CIRI)大鼠模型及氧葡萄糖剝奪和再氧合(oxygen-glucose deprivation/reoxygen ation,OGD/R)誘導(dǎo)的缺血缺氧細(xì)胞模型中,lncRNA TUG1表達(dá)升高可參與缺血后神經(jīng)元凋亡[39-40]。Du等[41]研究發(fā)現(xiàn),在缺血缺氧細(xì)胞模型中,隨著缺血缺氧時(shí)間延長(zhǎng),lncRNA TUG1表達(dá)顯著升高,miR-493-3p和miR-410-3p表達(dá)下降,沉默lncRNA TUG1后,miR-493-3p和miR-410-3p表達(dá)升高,且TNF-α、IL-6和 IL-1β等炎癥因子表達(dá)降低,推測(cè)lncRNA TUG1可與miR-493-3p或miR-410-3p共同參與腦卒中后的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外,絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路與炎癥密切相關(guān),在lncRNA TUG1表達(dá)下調(diào)的缺血缺氧細(xì)胞模型中,磷酸化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/JNK和磷酸化p38/p38表達(dá)下調(diào),而JNK/p38信號(hào)通路表達(dá)的下調(diào)可減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷[41]。故推測(cè)lncRNA TUG1或可通過(guò)結(jié)合miR-493-3p和miR-410-3p以激活JNK/p38信號(hào)通路,從而在CIRI中發(fā)揮作用。陳俊等[42]發(fā)現(xiàn),在腦缺血大鼠模型中沉默lncRNA TUG1后,可上調(diào)miR-137表達(dá),緩解缺血缺氧后的神經(jīng)元損傷。另有研究表明,lncRNA TUG1可通過(guò)負(fù)向調(diào)控miR-204-5p、miR-9、miR-200a-3p等的表達(dá)參與腦卒中的發(fā)展進(jìn)程,影響患者預(yù)后[43-45]。Bao等[46]通過(guò)對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行基因測(cè)定發(fā)現(xiàn),lncRNA MEG3、lncRNA MALAT1、lncRNA TUG1等9個(gè)lncRNA異常表達(dá),其可通過(guò)炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞死亡、凋亡等機(jī)制影響腦卒中的預(yù)后,提示lncRNA TUG1可能是評(píng)估腦卒中患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。Wei等[47]通過(guò)分析缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與lncRNA TUG1基因多態(tài)性的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1 rs2240183位點(diǎn)等位基因C可能通過(guò)與GATA結(jié)合蛋白1結(jié)合,上調(diào)lncRNA TUG1表達(dá)水平,從而增加缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Liu等[48]的研究結(jié)果表明,lncRNA TUG1 rs2240183位點(diǎn)可能是預(yù)測(cè)缺血性卒中短期結(jié)局的一個(gè)新型生物標(biāo)志物。
綜上所述,lncRNA TUG1在多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中異常表達(dá),其參與了基因調(diào)控、氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡等過(guò)程,有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的生物標(biāo)志物及潛在的治療靶點(diǎn)??傮w來(lái)說(shuō),有關(guān)lncRNA TUG1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究仍較少,其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制尚未完全明確,需要開(kāi)展進(jìn)一步研究來(lái)探究和證實(shí)。