李麗芳，王鴻雁

(慶陽(yáng)市人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅 慶陽(yáng) 745000)

Whipple病(Whipple’disease，惠普爾病，又稱腸源性脂肪代謝障礙)于1907年由Whipple[1]首次報(bào)道，是一種罕見的以腹瀉和吸收障礙等多種胃腸道癥狀為特征的慢性多系統(tǒng)疾病。此外，常見的臨床癥狀有腹痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，少數(shù)患者有皮膚色素沉著、心臟受累、胸膜炎、肝脾腫大、神經(jīng)和淋巴系統(tǒng)病變等。10%～25%無(wú)消化道癥狀，稱之“干性Whipple病”[2]。約15%的Whipple病患者臨床表現(xiàn)不典型[3]。單純呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)極少，可表現(xiàn)為干咳、低熱、乏力、胸痛、呼吸困難等?，F(xiàn)就我科1例首發(fā)表現(xiàn)為呼吸道癥狀的Whipple病的臨床特點(diǎn)及輔助檢查的特征進(jìn)行分析，對(duì)進(jìn)一步提高臨床罕見疾病的診治能力，拓寬臨床醫(yī)生的臨床思維能力，降低對(duì)此類疾病的誤診率有一定的臨床意義。

1 臨床資料

1.1病史及體格檢查 患者，女，51歲，農(nóng)民。因“胸痛、干咳、發(fā)熱5天，加重1天”于2021-08-07入院。入院前5天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)前胸部、后背部疼痛不適，尤以深吸氣及活動(dòng)后為著，咳嗽，為刺激性干咳，感乏力、發(fā)熱，具體體溫未測(cè)，活動(dòng)后感呼吸困難，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐等不適，于當(dāng)?shù)卦\所給予口服藥物(具體藥物不詳)治療后上述癥狀可緩解，患者及家屬未重視。于1天前自覺(jué)上述癥狀明顯加重，發(fā)熱，最高達(dá)38.2 ℃，干咳、乏力、納差，輕微活動(dòng)及吸氣時(shí)可感胸部、后背部疼痛不適。既往無(wú)特殊病史。入院查體：體溫38.1 ℃，脈搏100次/min，呼吸22次/min，血壓100/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，指脈氧94%(鼻導(dǎo)管吸氧，吸氧濃度25%)。意識(shí)清，精神差，營(yíng)養(yǎng)一般，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，皮膚黏膜未見瘀斑、瘀點(diǎn)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律齊，瓣膜未聞及雜音。腹部體征、神經(jīng)系統(tǒng)查體均為陰性。未聞及異常聲息氣味。未見皮膚破損、腫塊及關(guān)節(jié)異常。

1.2輔助檢查 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查：動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H 7.497，血二氧化碳分壓(PCO2)36.2 mmHg，血氧分壓(PO2)55 mmHg，細(xì)胞外液堿剩余(BEecf)5 mmol/L，HCO328.1 mmol/L, 二氧化碳總量(TCO2)29 mmol/L，血氧飽和度(SO2)91%；氧合指數(shù)220 mmHg；血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)9.25×109/L，中性粒細(xì)胞(N)76.7%；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)10.29 mg/L；降鈣素原(PCT)0.28 ng/ml；血沉：129 mm/h；凝血：活化部分凝血活酶時(shí)間(ATPP)40，凝血酶原時(shí)間(PT)12.6 s，凝血酶時(shí)間(TT) 14.2 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.07，纖維蛋白原(FIB)6.95 g/L，D-二聚體(D-Dimer)0.65 μg/ml，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)2.80 μg/ml；腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA)0.68 ng/ml，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)1.0 ng/ml，細(xì)胞角蛋白19片段0.65 ng/ml，胃泌素釋放肽前體15.67 pg/ml；肝功能：堿性磷酸酶(ALP)164.23 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)109.28 U/L，白蛋白(ALB)35.91 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)16.26 U/L, 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)18.66 U/L, 總膽紅素(TBil)9.68 μmol/L，直接膽紅素(DBil)2.48 μmol/L，間接膽紅素(IBil)7.20 μmol/L；腎功能：尿素氮(BUN)5.36 mmol/L，肌酐(Cr)47.9 μmol/L，β2-微球蛋白(β2-MG)2.28 mg/L，胱抑素C(Cys-C)0.81 mg/L；電解質(zhì)：K+3.98 mmol/L，Na+139.9 mmol/L，Cl-104.1 mmol/L，Ca2+2.15 mmol/L，P5+1.05 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L；抗核抗體譜、傳染病學(xué)、尿常規(guī)、糞常規(guī)未見異常。(2)病原學(xué)檢查：痰：細(xì)菌、真菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌均陰性；支氣管肺泡灌洗液：細(xì)菌、真菌、厭氧菌培養(yǎng)均為陰性，結(jié)核耐藥基因檢測(cè)未檢出結(jié)核桿菌復(fù)合群；血G、GM試驗(yàn)陰性；血培養(yǎng)(需氧+厭氧)陰性；PPD試驗(yàn)陰性；血呼吸道病原體檢查：流感病毒、人呼吸道合胞病毒抗體、嗜肺軍團(tuán)菌、腺病毒抗體、肺炎支原體抗體、EB病毒、副流感病毒均為陰性；虎紅平板凝集試驗(yàn)陰性。(3)肺泡灌洗液二代基因測(cè)序檢查：惠普爾養(yǎng)障體(tropherymawhippleii，TW)42條序列。(4)心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；心臟彩色超聲：左室舒張功能減低，二、三尖瓣返流(少量)；腹部彩色超聲：肝內(nèi)多發(fā)稍強(qiáng)回聲，考慮肝血管瘤，膽囊壁毛糙，脾、胰、雙腎超聲未見明顯異常；胸部CT平掃檢查：雙肺葉見散在斑片樣密度增高影，局部見小空腔形成，病灶邊界模糊，見圖1～2。

圖1 氣管鏡表現(xiàn)

圖2 胸部CT表現(xiàn)(入院時(shí))

1.3診斷及治療 患者臨床診斷為肺部感染、I型呼吸衰竭。病原學(xué)檢查考慮TW感染。治療方案：吸氧、支氣管鏡肺泡灌洗、頭孢曲松鈉2 g，1次/d, 靜脈滴注聯(lián)合多西環(huán)素200 mg, 1次/d, 口服抗TW、止痛、止咳、化痰、能量支持等治療。

1.4預(yù)后 體溫恢復(fù)正常，氧合較前改善，復(fù)查血沉及hs-CRP等炎癥指標(biāo)均較前下降，繼續(xù)給予吸氧、止咳、化痰、抗感染(頭孢曲松鈉2 g，1次/d, 靜脈滴注聯(lián)合多西環(huán)素200 mg，1次/d, 口服)治療14天，病情平穩(wěn)后出院。院外規(guī)律口服多西環(huán)素200 mg，1次/d，抗感染治療，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示較前斑片樣密度增高影吸收明顯，局部可見小空腔消失不見。后續(xù)患者仍口服多西環(huán)素至今，病情控制穩(wěn)定，院外定期隨訪病情未復(fù)發(fā)，見圖3～4。

圖3 胸部CT表現(xiàn)(1個(gè)月后)

圖4 胸部CT表現(xiàn)(半年后)

2 討 論

Black-Schaffel在1949年首次用PAS染色發(fā)現(xiàn)Whipple病患者的小腸黏膜內(nèi)巨噬細(xì)胞中有PAS陽(yáng)性物質(zhì)[4]，直到20世紀(jì)60年代經(jīng)電鏡證實(shí)巨噬細(xì)胞中的鐮狀顆粒由桿菌組成，在1992年正式命名為TW[5]。雖然早期人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到Whipple 病是一種感染性疾病，但是直到近些年才成功獲得TW的體外培養(yǎng)，并于2003年完成其基因組測(cè)序工作[6]。TW是存在于土壤、污水等外界環(huán)境中的革蘭陽(yáng)性桿菌，需氧菌，屬于放線菌門，放線菌綱，放線菌目，纖維素單胞菌科，養(yǎng)障體屬，大小為(0.25～0.5) μm×(1.5～2.5) μm[7]，全基因組測(cè)序結(jié)果顯示TW是一種缺陷型細(xì)菌，在三羧酸循環(huán)途徑中基因完全缺失，生長(zhǎng)增殖所需要的氨基酸等營(yíng)養(yǎng)成份必須由宿主提供，是一種共生菌[8]。它可引起急性或慢性感染，并存在無(wú)癥狀攜帶者。病變主要累及十二指腸第一、二段及空腸，很少累及整個(gè)小腸，罕見累及結(jié)腸。可累及鄰近結(jié)構(gòu)如腸系膜增厚伴腸系膜、腹主動(dòng)脈周圍和腹腔淋巴結(jié)病變，很少會(huì)出現(xiàn)肺部受累癥狀，且癥狀均不典型，主要包括干咳、胸痛、發(fā)熱、呼吸困難、胸膜粘連等。此外，有研究證實(shí)，TW是唯一存在于重癥肺炎患者肺泡灌洗液中的病原體序列[9]。這就說(shuō)明TW可作為病原體獨(dú)立或混合導(dǎo)致肺部感染。而在HIV免疫缺陷、糖尿病免疫低下等患者中，TW可廣泛定植。因此導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生率更高[10]。

Whipple病可累及人體多個(gè)組織、器官，極易誤診誤治，造成嚴(yán)重的不良后果。需與其他吸收不良疾病、骨關(guān)節(jié)疾病 (尤其是合并多器官損害的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎)及艾滋病(AIDS)等鑒別。2012年Urbanski等[11]報(bào)道了9例最初以呼吸道癥狀為主而沒(méi)有消化道癥狀的TW感染患者。他們的特點(diǎn)可表現(xiàn)為：中年男性，有不明原因的關(guān)節(jié)痛和(或)發(fā)熱，影像學(xué)表現(xiàn)以多發(fā)結(jié)節(jié)和間質(zhì)性肺病為主，伴有縱隔淋巴結(jié)腫大或胸腔積液。呼吸道癥狀以氣短、干咳和胸痛為主。其中6例(2/3)患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病，以結(jié)節(jié)和(或)網(wǎng)格影為主。4例患者行支氣管內(nèi)活檢，1例發(fā)現(xiàn)了PAS染色陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞[12]和1例為非干酪性肉芽腫[13]。4例肺活檢中，2例為非干酪性肉芽腫[14-15]，2例為纖維化[14, 16]。1例肺活檢除了肉芽腫，還有PAS染色陽(yáng)性且電鏡下見到此細(xì)菌的特征性表現(xiàn)[16]。1例縱隔淋巴結(jié)活檢示非干酪性肉芽腫，TW-PCR(+)，PAS染色(-)[17]。1例肺內(nèi)結(jié)節(jié)影活檢后TW抗體染色(+)[11]。所有患者經(jīng)抗生素治療后臨床癥狀迅速改善。腹瀉和發(fā)熱在數(shù)日或數(shù)周消失，關(guān)節(jié)痛和其他癥狀亦在數(shù)周內(nèi)消失[18]。隨訪16.1個(gè)月，生存率為88.9%。癥狀在應(yīng)用抗生素后4周內(nèi)消失。1例死于重癥肺炎惡病質(zhì)，尸檢確診Whipple病。2021年我國(guó)學(xué)者Li等[19]報(bào)道支氣管肺泡灌洗送檢NGS方法確診的Whipple病合并真菌感染的肺炎2例，其中1例死于呼吸衰竭。Whipple病具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率，但TW感染的最初診斷存在一定的困難，一般實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查均無(wú)特異性表現(xiàn)，PCR、NGS可顯著提高TW的檢出率，同時(shí)可以兼顧其特異性，成為目前臨床上診斷Whipple病的首選方法[20]。

關(guān)于Whipple病的治療，人們?cè)欢日J(rèn)為本病為不治之癥，患者常常因惡病質(zhì)而死亡?；趯?duì)本病病原菌深入的研究及經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療，多數(shù)患者病情可在抗生素治療后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)獲得明顯改善，但抗生素必須持續(xù)使用數(shù)月，甚至數(shù)年，療程過(guò)短常易復(fù)發(fā)。此外，其他治療應(yīng)包括止痛、止瀉等對(duì)癥處理，有吸收不良者注意維持水、電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)平衡等支持治療。但是對(duì)于TW的抗感染方案和療程目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)及共識(shí)，針對(duì)TW導(dǎo)致肺部感染的經(jīng)驗(yàn)更為少見。有文獻(xiàn)報(bào)道，青霉素1.2萬(wàn)單位/d[21]，四環(huán)素600 mg/d[22]，復(fù)方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[23]、頭孢曲松2 g/d聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、美羅培南3 g/d聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、多西環(huán)素200 mg/d聯(lián)合羥氯喹600 mg/d的治療成功率均較高。有研究發(fā)現(xiàn)TW可能缺乏二氫葉酸還原酶或編碼此酶的基因出現(xiàn)突變，使得磺胺耐藥，所以目前更推薦羥氯喹600 mg/d或多西環(huán)素200 mg/d持續(xù)至少12個(gè)月做為Whipple病的維持治療，有可能需要終身口服多西環(huán)素治療[25]。本病極易復(fù)發(fā)，即使短期成功治療仍易復(fù)發(fā)，且有文獻(xiàn)建議取糞便或唾液的標(biāo)本用PCR等分子生物學(xué)的方法監(jiān)測(cè)以判斷復(fù)發(fā)可能[26]。此例患者我們給予頭孢曲松鈉2 g/d聯(lián)合多西環(huán)素200 mg/d 治療14天后多西環(huán)素200 mg/d維持治療，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT病灶較前吸收且患者精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，再無(wú)發(fā)熱，目前治療方案繼續(xù)為多西環(huán)素200 mg/d維持治療，病情尚屬穩(wěn)定，繼續(xù)隨訪中。