張 磊，婁海東，智 昱，亓樹瑩

(博鰲超級醫(yī)院 心內(nèi)科，海南 瓊海 571437)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是當今最大的健康負擔之一。2017年全球疾病負擔數(shù)據(jù)分析顯示，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高是中國心血管病的第三大歸因危險因素，僅次于高血壓和高鈉飲食。數(shù)十年來，他汀都是降低LDL-C的一線治療，然而由于他汀不耐受或較高的基線LDL-C水平，導(dǎo)致LDL-C治療達標率較低。有研究顯示，我國ASCVD高危、極高危人群的LDL-C治療達標率分別為44.1%、26.9%[2]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9) 抑制劑為這些患者提供了一種新的療法。我國國家藥品監(jiān)督管理局已批準兩種PCSK9單克隆抗體上市，為依洛尤單抗和阿利西尤單抗，通過每2周(或1月)皮下注射一次，以顯著降低LDL-C水平。Inclisiran是一種小干擾RNA類的藥物，歐盟委員會及美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準其上市，通過每半年皮下注射一次，以干擾PCSK9的轉(zhuǎn)錄，從而降低LDL-C水平。盡管這些新興的降脂藥物有很好的降脂效果，但上市時間較短，對ASCVD患者有效性及安全性仍然存在一定的不確定性。因此，我們通過已有的研究，對PCSK9抑制劑治療ASCVD患者的有效性及安全性進行meta分析，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館和臨床試驗注冊平臺Clinical Trails.gov，檢索年限從建庫至2022年5月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合進行檢索，檢索詞包括“ASCVD”、“cardiovascular”、“coronary artery”“PCSK9 inhibitor”、“alirocumab”、“evolocumab”、“inclisiran”等。

1.2納入標準 納入標準：(1)隨機對照試驗；(2)人群為ASCVD患者或ASCVD等危癥患者(2型糖尿病、家族性高膽固醇血癥或經(jīng)Framingham心血管危險評分10年心血管事件發(fā)生率≥20%)；(3)干預(yù)組給予PCSK9抑制劑；(4)有報告PCSK9抑制劑的有效性或安全性結(jié)果，有效性指標包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)、脂蛋白a[lipoprotein (a)，Lp(a)]、甘油三酯(triglycerides，TG)、動脈粥樣硬化斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)、最小纖維帽厚度(fibrous cap thickness，F(xiàn)CT)和心血管結(jié)局指標。安全性指標包括：藥物不良反應(yīng)。排除標準：(1)非臨床研究或I期臨床試驗；(2)不能獲取目標數(shù)據(jù)或全文的研究；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻并提取研究數(shù)據(jù)，交叉核對，如果遇到分歧，則返回原文獻查找數(shù)據(jù)或咨詢第三方的意見達成一致。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者/研究名稱、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)措施、隨訪時間、患者基線特征、血脂指標、臨床結(jié)局、不良事件等。

1.4文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對納入研究進行偏倚風險評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚。按照評定結(jié)果劃分偏倚風險為低風險、高風險或不清楚。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.4軟件進行統(tǒng)計分析。通過固定或隨機效應(yīng)模型計算相對危險度(relative risk，RR)、均數(shù)差(mean difference，MD)和95%置信區(qū)間( confidence interval，CI)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果選擇統(tǒng)計模型，若異質(zhì)性檢驗I2≤50%，則選用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性檢驗I2>50%，則選用隨機效應(yīng)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 初步檢索出1 310篇文獻，去重后剩余669篇文獻，去除系統(tǒng)評價后剩余468篇，查閱研究的題目及摘要后，對其中的55篇文獻進行全文閱讀，根據(jù)納入、排除標準嚴格評價，最終共納入9篇RCT文獻[3-11]。

2.2納入研究特點 共納入10個研究，均為雙盲隨機對照研究，共計54 472例患者，其中干預(yù)組27 790例，對照組26 682例。其中5項研究為阿利西尤單抗[3-7]，3項研究為依洛尤單抗[8-10]，2項研究為Inclisiran[11]，所有患者均已服用可耐受最大劑量他汀，部分患者聯(lián)用依折麥布，隨訪時間為52周至2.8年不等，見表1。

表1 患者基線資料匯總

2.3納入研究的質(zhì)量評價 納入的研究均為雙盲隨機對照研究，采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評價工具進行評定，納入研究偏倚風險均較低，見圖1。

圖1 納入RCT的質(zhì)量評價

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1對血脂的影響 與對照組相比，PCSK9抑制劑組LDL-C水平降低49.26%(95%CI：-54.00～-44.52，P<0.01)，見圖2。亞組分析顯示，在這3種PCSK9抑制劑中，Inclisiran較對照組LDL-C水平降低幅度最大，為55.53%(95%CI：-59.55～-51.52)；其次為依洛尤單抗，為52.88%(95%CI：-70.96～-34.80)；阿利西尤單抗為44.3%(95%CI：-52.66～-35.95)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

圖2 LDL-C降低百分比森林圖

TC、non-HDL-C、AproB、Lp(a)、TG較對照組分別降低29.53%(95%CI：-35.40～-23.67，P<0.01)、42.58%(95%CI：-49.79～-35.37，P<0.01)、40.55%(95%CI：-47.62～-33.38，P<0.01)、22.34%(95%CI：-28.70～-15.98，P<0.01)、17.43%(95%CI：-19.92～-14.95，P<0.01)，見圖3～7。

圖3 TC降低百分比森林圖

圖4 Non-HDL-C降低百分比森林圖

圖5 AproB降低百分比森林圖

圖6 Lp(a)降低百分比森林圖

研究結(jié)果除TG均顯示了較高的異質(zhì)性(I2= 90%～97%), 每次排除單一研究后對meta分析的結(jié)果沒有顯著影響。

2.4.2PAV及最小FCT變化 與對照組相比，PCSK9抑制劑組PAV降低1.1%(95%CI：-1.48～-0.73，P<0.01)，見圖8；最小FCT增加31.32%(95%CI：15.82～46.82，P<0.01)，見圖9。

圖8 PAV降低森林圖

圖9 最小FCT增加百分比森林圖

2.4.3對心血管結(jié)局的影響 注射PCSK9抑制劑并沒有降低心血管死亡風險(RR=0.97，95%CI：0.86～1.10)，與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖10。但在降低心肌梗死風險(RR=0.73，95%CI：0.65～0.81)、冠狀動脈血運重建(RR=0.84，95%CI：0.78～0.89)和卒中風險(RR=0.78，95%CI：0.68～0.90)方面，PCSK9抑制劑組較對照組均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖11～13。

圖10 心血管死亡風險森林圖

圖11 心肌梗死風險森林圖

圖12 冠狀動脈血運重建森林圖

圖13 卒中風險森林圖

2.4.4藥物不良反應(yīng) PCSK9抑制劑組與對照組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率相似(RR=0.97，95%CI：0.95～1.00)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。主要藥物不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)(RR=1.57，95%CI：1.40～1.76)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。而肌痛(RR=1.07，95%CI：0.97～1.18)、神經(jīng)認知反應(yīng)(RR=1.00，95%CI：0.87～1.15)、新發(fā)糖尿病(RR=1.01，95%CI：0.95～1.08)、AST>3ULN(RR=0.94，95%CI：0.79～1.12)、AST>3ULN(RR=0.91，95%CI：0.74～1.11)、CK>3ULN或5UL或10ULN(RR=0.93，95%CI：0.78～1.12)發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 藥物不良反應(yīng)meta分析

2.5敏感性分析 逐項排除單一研究，代表有效性和安全性的各個指標并未發(fā)生顯著性的改變，結(jié)果穩(wěn)健。

2.6發(fā)表偏倚 采用Review Manager 5.4軟件繪制漏斗圖評估納入研究發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示散點大致分布于中線兩側(cè)，提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

本meta分析納入10項RCTs，結(jié)果表明PCSK9抑制劑可使LDL-C水平降低49.26%，并同時顯著降低TC、non-HDL-C、Apo-B、Lp(a)、TG水平。一個納入45項RCTs的meta分析表明，依洛尤單抗和阿利西尤單抗均能夠顯著降低血脂水平，并可能對心血管預(yù)后產(chǎn)生有益的影響，具有滿意的安全性和耐受性，其中依洛尤單抗可使LDL-C降低53.99%，阿利西尤單抗可使LDL-C降低51.29%[12]。本研究亞組分析顯示，在降低LDL-C方面，依洛尤單抗優(yōu)于阿利西尤單抗，這與最近發(fā)表的一項真實世界研究結(jié)果相同[13]。對他汀類藥物的依從性差與總死亡率顯著增加以及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的顯著增加相關(guān)[14]，而PCSK9單克隆抗體每2周注射一次、Inclisiran每半年注射一次，不僅能顯著降低LDL-C水平，而且增加了患者的依從性，可明顯提升LDL-C治療達標率，理論上來說可顯著改善患者心血管疾病預(yù)后。本meta分析結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑可降低ASCVD患者的心肌梗死、冠狀動脈血運重建及卒中發(fā)生率，但未降低心血管死亡風險，這與1項關(guān)于依洛尤單抗及阿利西尤單抗療效及安全性的meta分析結(jié)論相似[15]。關(guān)于此項結(jié)果解讀，應(yīng)持謹慎態(tài)度，尚需更多的人群及更久的隨訪時間來驗證此觀點。

大多數(shù)急性冠狀動脈綜合征發(fā)作是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的，而這些斑塊的特征是：(1)富含脂質(zhì)和炎性物質(zhì)；(2)由厚度<65 mm的纖維帽覆蓋[16]。HUYGENS研究[10]使用高強度他汀聯(lián)合依洛尤單抗及PACMAN-AMI研究[7]使用高強度他汀聯(lián)合阿利西尤單抗，治療1年后，與對照組相比，可以使最小FCT增加約2倍。GLAGOV研究[8]已證實，依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療能夠顯著逆轉(zhuǎn)冠狀動脈斑塊，PAV消退了0.95%，而PACMAN-AMI研究中的阿利西尤單抗組的PAV 消退了2.13%，更加顯著。本meta分析中，PCSK9單克隆抗體可以使PAV消退1.1%，最小FCT增加31.32%。因此，急性冠狀動脈綜合征患者在高強度他汀基礎(chǔ)上，早期聯(lián)合PCSK9單克隆抗體，可以使斑塊體積縮小，并能增加纖維帽厚度。

在安全性方面，PCSK9抑制劑組嚴重不良反應(yīng)事件(serious adverse events，SAEs)發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。臨床上比較關(guān)注的肌痛、神經(jīng)認知反應(yīng)、新發(fā)糖尿病、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸激酶升高方面，PCSK9抑制劑組與對照組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。當LDL-C降至足夠低時(<20 mg/dl)，安全性良好，未導(dǎo)致神經(jīng)認知功能下降[17]。而主要的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，PCSK9抑制劑組發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，注射部位的不良反應(yīng)均較短暫，反應(yīng)程度輕至中度，消退后無后遺癥。

本研究存在一定局限性：(1)血脂指標結(jié)果異質(zhì)性較高，考慮與基線血脂水平存在差異、背景治療的多樣性、終點指標的隨訪時間長短不等有關(guān)，進行敏感性分析后，結(jié)果未發(fā)生翻轉(zhuǎn)；(2)納入人群主要以歐美人群為主，且納入的依洛尤單抗和Inclisiran的研究較少；(3)不同研究納入標準不一樣，可能會使結(jié)果發(fā)生偏倚。

綜上所述，PCSK9抑制劑可顯著降低ASCVD患者LDL-C、non-HDL-C、AproB、Lp(a)、TG水平，安全性良好。但仍需更大患者群體、更長隨訪時長、不同種族的臨床試驗來評估對心血管事件的改善及遠期預(yù)后。