鄭智元，劉正宇，何東升，孫春萌，涂家生

(中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑及輔料研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國藥科大學(xué)藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評價(jià)中心，江蘇 南京 210009)

在壓片的推片過程，片劑從中模中受下沖上升而向上運(yùn)動，其作用在沖模壁上的徑向壓力使處于相互運(yùn)動的片劑側(cè)面與沖模壁產(chǎn)生摩擦力。當(dāng)摩擦力較大時(shí)，片劑的側(cè)面會出現(xiàn)明顯的劃痕、色澤不均勻等現(xiàn)象。摩擦進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致片劑裂片或崩角，甚至磨損中模內(nèi)壁致永久性損壞，這種現(xiàn)象稱為“澀沖”。隨著制劑行業(yè)競爭日趨激烈和集中帶量采購范圍擴(kuò)大，各大藥企對于生產(chǎn)效率、產(chǎn)能等要素的要求不斷提高。因此，深入理解和研究壓片過程的潤滑行為，科學(xué)評價(jià)輔料的潤滑性能，對于保證片劑品種的順利生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量顯得尤為必要。

在制劑研究過程中，改善“澀沖”的思路一般包括但不限于：①增大潤滑劑劑量；②劑量不變情況下，采用潤滑性能更好的潤滑劑；③采用更利于出片的片型，例如圓形片比異形片更利于出片；④采用抗磨性優(yōu)秀的壓片模具材料，如A2、D2高碳鋼、碳化鎢、氧化鋯等；⑤對中模內(nèi)壁特殊涂層處理，例如硼和聚四氟乙烯加入至鎳中可加強(qiáng)電鍍涂層的光滑性；⑥采用潤滑劑霧化噴涂方案，如Fette公司的PKB裝置可將潤滑劑噴涂在沖頭和中模表面，增加藥品與金屬接觸面的潤滑劑含量。在研發(fā)階段通常采用①②③以降低出片力，上市后生產(chǎn)可考慮采用④⑤⑥以改善問題，但后者的成本較高。因此在片劑品種研發(fā)階段便應(yīng)當(dāng)對潤滑研究有足夠的重視。然而在充分研究的情況下，上市后生產(chǎn)仍有個(gè)別批次壓片“澀沖”，這可能是不同品牌或不同批次輔料的潤滑性能差異造成的。

Kikuta等[1]采用公式 Fe=μFr+C 描述推片摩擦力與模內(nèi)片劑徑向壓力的關(guān)系，其中Fe是推片摩擦力，F(xiàn)r是模內(nèi)片劑徑向壓力，μ指片劑側(cè)面與沖模壁相互作用的摩擦系數(shù)，C反映顆粒與沖模壁之間固有的黏附力。Fr與片劑硬度正相關(guān)，C與顆粒本身性質(zhì)相關(guān)，往往受到限制無法用于改善“澀沖”。因此減小摩擦系數(shù)μ，便是控制推片摩擦力的關(guān)鍵。在壓片過程中，潤滑劑通常用于減少μ和防止黏沖。目前應(yīng)用較多的潤滑劑包括：脂肪酸的金屬鹽類，脂肪烴、醇、酸類，脂肪酸酯類，烷基硫酸鹽類，無機(jī)材料類和聚合物類[2-5]。

目前已有研究表明潤滑劑通過兩種機(jī)制發(fā)揮作用：①界面潤滑，即在片劑及金屬表面形成薄膜，摩擦系數(shù)可達(dá)0.15～0.50，如本研究中采用的硬脂酸鎂(MgSt)；②在片劑和金屬表面形成連續(xù)液化薄層，比如礦物油，其摩擦系數(shù)可低至0.001[6-7]，如本研究中的香精。相比于后者，界面潤滑往往少量即可達(dá)到潤滑目的，故使用廣泛。本研究發(fā)現(xiàn)，部分香精在壓片過程中有形成連續(xù)液化薄層的傾向。本研究以包含二水磷酸氫鈣、碳酸鈣等摩擦系數(shù)較高的輔料制成的干顆粒外混MgSt和香精后進(jìn)行壓片。實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不同品牌/批次的外混輔料(MgSt和香精)的“澀沖”改善效果表現(xiàn)不一。本研究對MgSt及香精的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測，篩選出影響潤滑性能的相關(guān)指標(biāo)，從而在后續(xù)生產(chǎn)中加強(qiáng)對輔料的管理。

1 材料和方法

1.1 試劑和材料 硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌A，表示為Ms-1)；硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌B，表示為Ms-2)；硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌C，表示為Ms-3)；硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌D，表示為Ms-4)；硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌E，表示為Ms-5)；香精(某進(jìn)口品牌F，表示為XJ-1)；香精(某進(jìn)口品牌G，表示為XJ-2)；香精(某進(jìn)口品牌H，表示為XJ-3)；香精(某國產(chǎn)品牌I，表示為XJ-4)；香精(某進(jìn)口品牌J，表示為XJ-5)。

1.2 儀器設(shè)備 Fette 102i壓片機(jī)[菲特(中國)壓片機(jī)械有限公司]；ML204/02分析天平[梅特勒托利多(上海)有限公司]；HLS實(shí)驗(yàn)室料斗混合機(jī)(宜春萬申制藥機(jī)械有限公司)；DSC250差示掃描量熱儀[美國TA儀器(沃特世科技(上海)有限公司]；TGA550熱重分析儀[沃特世科技(上海)有限公司]；TriStar II比表面積與孔隙測定儀(美國麥克儀器有限公司)；VacPrep 061真空脫氣機(jī)(美國麥克儀器有限公司)；BT1001智能粉體測試儀(丹東百特儀器有限公司)；BT2001激光粒度分析儀(丹東百特儀器有限公司)；電子顯微鏡(南京翼飛科技有限公司)。

1.3 潤滑性能考察 按表1，現(xiàn)稱取同一批生產(chǎn)顆粒96%，外加3%香精后，于HLS實(shí)驗(yàn)室料斗混合機(jī)中以10 r·min-1的速度混合5 min；再加入1%的MgSt，于混合機(jī)中以10 r·min-1的速度總混5 min。

表1 試驗(yàn)處方

采用Fette 102i壓片機(jī)開啟“Single Punch”功能進(jìn)行出片力考察。壓片沖模為8.5 mm圓形淺凹沖模，設(shè)置壓片速度為1 000片/小時(shí)。稱取(300±3)mg的總混顆粒，填入中模圈內(nèi)，進(jìn)行壓片，每6片記錄平均出片力。

1.4 比表面積采用Tristar Ⅱ比表面積及孔隙測定儀(氮?dú)馕椒? 檢測不同樣品的比表面積，設(shè)置氮?dú)夥謮篜/Po=0.05～0.30，在液氮溫度中測定不同氮?dú)夥謮合碌獨(dú)獾奈角闆r。根據(jù)布魯瑙爾-埃米特-特勒(Brunauer,Emmett and Teller,BET)吸附等溫式方程計(jì)算BET比表面積，方程如下：

(1)

式中，Va為標(biāo)準(zhǔn)溫度壓力(即273.15 K，大氣壓1.013×105Pa)下，吸附氣體的體積(mL),P0為吸附氣體飽和蒸氣壓(Pa)，P為77.4 K(液氮沸點(diǎn))吸附氣體與表面平衡的分氣壓(Pa)，Vm為標(biāo)準(zhǔn)溫度壓力下樣品表面單分子層飽和吸附的氣體體積(mL)，C為樣品表面吸附氣體的吸附焓相關(guān)的無量綱常數(shù)。通過方程(1)測得Vm后，可通過以下公式計(jì)算BET比表面積SBET：

(2)

式中，N為阿伏伽德羅常數(shù)，a為單個(gè)吸附氣體分子的橫截面面積，m為待測樣品的重量。

1.5 粒度及分布 采用激光粒度分析儀BT2001檢測不同樣品的粒度分布。設(shè)置遮光率0.5%～10%，采取0.05～0.20 MPa的分散氣壓測定樣品。根據(jù)公式Span=(D90- D10)/D50計(jì)算跨距。

1.6 堆密度及振實(shí)密度 采用BT-1001粉體綜合特性測定儀測定樣品的堆密度及振實(shí)密度，每個(gè)樣品振搖過1 000 μm孔篩，經(jīng)漏斗緩慢均勻流至25 mL鋼筒里，使用刮板沿筒口抹去多余樣品，稱重后計(jì)算堆密度，重復(fù)測定3次。將25 mL鋼筒拼接上套筒，加入過量樣品，進(jìn)行振實(shí)。幅度為(3.0±0.2)mm，振實(shí)3 000次，取下套筒并用刮板抹去多余顆粒，稱重后計(jì)算振實(shí)密度，重復(fù)測定3次。根據(jù)公式[8]Hausner ratio=(ρtapped/ρbulk)計(jì)算豪森比率，根據(jù)公式[9]CI =(1-ρbulk/ρtapped) ×100%計(jì)算壓縮性指數(shù)，式中ρbulk為堆密度，ρtapped為振實(shí)密度。

1.7 外觀形態(tài) 文獻(xiàn)資料表明[3]，不同品牌/批次的MgSt在物理性質(zhì)上存在很大差異。物理結(jié)構(gòu)和結(jié)晶特性可能是決定潤滑劑表面覆蓋速度和程度的重要指標(biāo)。利用電子顯微鏡，以×40放大倍率拍攝MgSt、香精的結(jié)構(gòu)形態(tài)。

1.8 熱力學(xué)分析 根據(jù)上文潤滑機(jī)制②,外混輔料的潤滑性能可能與其熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)。故調(diào)制式差示掃描量熱法(modulated differential scanning calorimetry,MDSC)和熱重分析(thermal gravimetric analyzer,TGA)聯(lián)用以剖析樣品的熱力學(xué)性質(zhì)。

TGA檢測方法及參數(shù)： 取5～10 mg樣品置于TGA550的坩堝中，設(shè)置溫度范圍25～150 ℃，升溫速率為10 ℃·min-1，記錄質(zhì)量隨溫度的變化。

MDSC檢測方法及參數(shù):設(shè)置DSC250的溫度范圍為-50～200 ℃，升溫速率為3 ℃·min-1，調(diào)制溫度為1 ℃·min-1。記錄可逆熱流、不可逆熱流及總熱流隨溫度的變化。

2 結(jié)果與討論

2.1 潤滑性能比較 不同MgSt對顆粒的潤滑性能存在差異，其中Ms-4最差，Ms-3次之。經(jīng)GraphPad Prism 7.04統(tǒng)計(jì)t檢驗(yàn)，使用Ms-1的顆粒出片力與Ms-2無顯著性差別(P=0.264 2>0.05)。以上顆粒壓片時(shí)，出片力隨片數(shù)增加而不同程度地升高。而含Ms-5的顆粒壓片時(shí)，出片力保持在恒定的水平，且明顯低于其他顆粒，故認(rèn)為Ms-5的潤滑性能最好。潤滑性能由強(qiáng)到弱分別為：Ms-5 > Ms-1≈Ms-2 > Ms-3 > Ms-4。

不同香精的潤滑性能同樣也存在差異，其中XJ-1最差，XJ-2次之。XJ-3和XJ-4的出片力接近，據(jù)GraphPad Prism 7.04統(tǒng)計(jì)t檢驗(yàn)，兩者存在顯著性差別(P=0.004 3<0.05)。故XJ-4的潤滑性能好于XJ-3。以上顆粒壓片時(shí)，出片力隨片數(shù)增加而不同程度地升高。而添加XJ-5的顆粒壓片時(shí)，出片力不僅低于其他顆粒，且隨片數(shù)增加，其出片力還有所降低，故認(rèn)為XJ-5的潤滑性能最好。潤滑性能由強(qiáng)到弱分別為：XJ-5 > XJ-4 > XJ-3 > XJ-2 > XJ-1。

2.2 比表面積 目前已有多篇研究比表面積與潤滑性能關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn)報(bào)道，但他們采取的前處理溫度不同，如Phadke等[10]在23、30、40、50、60 ℃溫度下處理24 h，F(xiàn)rattini等[11]在室溫下處理12 h，Phadke等[12]在40 ℃處理24 h。這反映比表面積測定結(jié)果存在差異，王淼等[13]經(jīng)過開展比表面積測定方法學(xué)研究，推薦使用75 ℃脫氣2 h的參數(shù)進(jìn)行前處理。但Lapham等[14]系統(tǒng)考察了23～110 ℃前處理溫度對MgSt樣品氮?dú)馕摳?、結(jié)晶水、比表面積等方面的影響，發(fā)現(xiàn)前處理溫度過高會導(dǎo)致MgSt的表面熔融，從而減少比表面積。另外，MgSt中的游離水、結(jié)晶水不同也可能導(dǎo)致比表面積數(shù)值變化。鑒于以上情況，本文從20～80 ℃的前處理溫度范圍內(nèi)對MgSt進(jìn)行全面的考察。

隨著前處理溫度的升高，MgSt的單點(diǎn)比表面積(見表2)與BET比表面積(見表3)逐漸減少，在50～70 ℃時(shí)比表面積出現(xiàn)較大幅度的下降，這可能與一結(jié)晶水的脫離有關(guān)系[14]。由表4可以看出，加熱去除一結(jié)晶水可減少對BET法檢測比表面積的干擾，相關(guān)系數(shù)與BET-C值的提高，使MgSt的比表面積測定更加準(zhǔn)確。其中，USP 建議相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.997 5，文獻(xiàn)報(bào)道BET-C值大于10的比表面積測定更符合BET理論。因此認(rèn)為經(jīng)60 ℃前處理的Ms-1、Ms-2、Ms-3，經(jīng)70 ℃前處理的Ms-4檢測的比表面積更能反映樣品的真實(shí)情況。Ms-5經(jīng)30～80 ℃前處理后相關(guān)系數(shù)和BET-C值表現(xiàn)均達(dá)標(biāo)。結(jié)合表3和表4，MgSt的比表面積由大到小分別為： Ms-1≈Ms-2>Ms-3>Ms-5>Ms-4。單點(diǎn)比表面積及BET比表面積均體現(xiàn)同樣的次序。

表2 硬脂酸鎂的Ss(P/Po=0.30)

與潤滑性能結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)，除了Ms-5，比表面積越大的MgSt，其潤滑性能越好。這說明比表面積在一般情況下可反映MgSt的潤滑性能。

表3 硬脂酸鎂的SBET(P/Po=0.05～0.30)

由于香精的成分及工藝復(fù)雜，部分樣品如XJ-1、XJ-2、XJ-3的比表面積太小(見表5和表6)，超出儀器正常測定的范圍，所以相關(guān)系數(shù)及C值均出現(xiàn)異常及波動(見表7)。對于XJ-4、XJ-5而言，提高前處理溫度，其比表面積也隨之增大，該趨勢與MgSt相反，可能由于香精中的揮發(fā)性成分流失，從而引起比表面積增大。香精經(jīng)不同的溫度前處理時(shí)測得的比表面積由大到小分別為：XJ-5 > XJ-4 > XJ-2≈XJ-3≈XJ-1。結(jié)合圖1可發(fā)現(xiàn)，比表面積越大的香精，其潤滑性能越好。比表面積同處低水平的XJ-3，其潤滑性能強(qiáng)于XJ-1和XJ-2。因此認(rèn)為尚有其他因素影響香精的潤滑性能。

2.3 粒度分布 由于潤滑機(jī)制屬于一種表面現(xiàn)象[15]，外混輔料的潤滑性能經(jīng)常與其粒徑大小相關(guān)聯(lián)，是必不可少的研究指標(biāo)。一般情況下，小粒徑顆粒傾向于聚集黏附在大顆粒上，形成較好的包裹，從而降低推片摩擦力。

本研究采取0.05～0.20 MPa的分散氣壓檢測樣品，避免樣品質(zhì)地不同造成未充分分?jǐn)?shù)引起的誤差。

不同分散壓力下檢測的粒徑數(shù)據(jù)(見表8)表明，MgSt的粒度分布由大到小分別為：Ms-4>Ms-5>Ms-3>Ms-1>Ms-2。結(jié)果表明，除了Ms-5，粒徑越小的MgSt，潤滑性能越好。這說明粒徑大小在一般情況下可反映MgSt的潤滑性能。但Ms-5樣品存在其特殊性，粒徑不一定是決定其潤滑性能的功能性指標(biāo)。

表4 不同硬脂酸鎂的BET方程相關(guān)系數(shù)及吸附相關(guān)常數(shù)C值對比

表5 香精的SS(P/Po=0.30)

表6 香精的SBET(P/Po=0.05～0.30)

表7 不同香精的BET相關(guān)系數(shù)及吸附相關(guān)常數(shù)C值對比

表8 硬脂酸鎂的粒度分布

如表9所示，香精在不同分散氣壓下檢測的粒度分布D50和D90由大到小分別為：XJ-1 > XJ-4 > XJ-3 > XJ-2 > XJ-5。D50和D90最小的XJ-5潤滑性能最好，而D50和D90最大的XJ-1最差，其他樣品的潤滑性能并未表現(xiàn)出與D50和D90相關(guān)聯(lián)的特性，與潤滑性能的關(guān)聯(lián)性較弱。香精D10由大到小分別為：XJ-1 > XJ-2≈XJ-3 > XJ-4 > XJ-5，香精D10越小潤滑性能越好，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，說明香精D10是影響潤滑性能的功能性指標(biāo)。

MgSt和香精的粒度跨距未表現(xiàn)出潤滑性能關(guān)聯(lián)性。

2.4 密度及流動性指標(biāo) 不同批次的MgSt和香精流動性(見表10)表現(xiàn)均較差，且未能反映其潤滑性能。其中堆密度最大的Ms-4潤滑性能也最差。Ms-5的堆密度明顯小于其他樣品，其突出的潤滑性能很可能與此有關(guān)。在相同的混合強(qiáng)度下Ms-5更易均勻分布，從而表現(xiàn)出最佳的潤滑性能。其他MgSt的堆密度處于同一水平，所以密度以外的指標(biāo)對潤滑性能具有更顯著的影響：相比之下，Ms-3的比表面積小，粒徑大，所以潤滑性能差于Ms-1和Ms-2，后兩者其他指標(biāo)較接近，故潤滑性能處于同一水平。這說明堆密度可顯著地影響MgSt的潤滑性能，堆密度越小反映越好的潤滑性能。只有堆密度接近時(shí)，粒徑大小及比表面積才是進(jìn)一步區(qū)分潤滑性能的因素。

XJ-3和XJ-5的堆密度明顯小于其他樣品，潤滑性能較好。堆密度較大的XJ-1和XJ-4，潤滑性能差異明顯。故認(rèn)為對于成分復(fù)雜的香精而言，堆密度不是影響其潤滑性能的關(guān)鍵因素。

表9 香精的粒度分布

2.5 外觀形態(tài) 通過顯微鏡觀察(見圖1)，Ms-1和Ms-2具有較多的不規(guī)則顆粒，粒徑較小，團(tuán)聚程度輕，所以在混合時(shí)有更好的表面附著。Ms-3和 Ms-4具有較大的片狀顆粒和較嚴(yán)重的團(tuán)聚，后者的粒徑更大，這降低了總混時(shí)的表面附著程度。Ms-5團(tuán)聚程度輕，呈現(xiàn)片狀顆粒輕微聚集的結(jié)構(gòu)，這造成其堆密度較小，更為蓬松，但總混時(shí)易于吸附和進(jìn)一步地延展，故提高了潤滑性能。

表10 硬脂酸鎂和香精的密度和流動性對比

這解釋了為何Ms-5比表面積小而潤滑能力強(qiáng)：由于測定比表面積時(shí)采用的是氮?dú)馕椒ǎ獨(dú)鈱gSt的吸附親和力弱[15]，MgSt中的團(tuán)聚(粒徑較大)及輕微聚集結(jié)構(gòu)(粒徑較小)內(nèi)部的表面積不易吸附氮?dú)猓斐杀缺砻娣e偏小，故氮?dú)夥y得的Ms-3、Ms-4、Ms-5比表面積較小。不同于前兩者的是，Ms-5聚集程度輕，在推片時(shí)其內(nèi)部的面積可延展覆蓋于片劑的表面，從而發(fā)揮其潤滑作用。從另一個(gè)角度來說，由于氮?dú)馕椒ǖ木窒扌?，造成Ms-5的比表面積檢測數(shù)值低于其真實(shí)值。未來可考慮開發(fā)其他惰性氣體以支持更精確的MgSt比表面積檢測。顯微鏡下觀察香精，發(fā)現(xiàn)XJ-1的粒徑明顯更大，呈不規(guī)則形狀，其他香精樣品呈卵圓形，不足以判斷其與潤滑表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性，因此不對圖像進(jìn)行展示。

圖1 不同MgSt在顯微鏡下的形態(tài)(×40)

2.6 熱力學(xué)分析 MDSC[16-17]在傳統(tǒng)DSC的基礎(chǔ)上，疊加一個(gè)正弦變化的溫度，采用Fourier轉(zhuǎn)變，熱流被分解為比熱成分即可逆的熱流，和動力學(xué)成分即不可逆的熱流。相比于傳統(tǒng)的DSC只能得到單一的信號，MDSC可將復(fù)雜轉(zhuǎn)變分解為更容易理解的成分;提高檢測微弱轉(zhuǎn)變和熔融轉(zhuǎn)變的靈敏度等[18]。而本研究中香精的組成成分復(fù)雜、MgSt有結(jié)晶水的干擾，采用MDSC可較準(zhǔn)確地剖析其中的玻璃化轉(zhuǎn)變、熔融等信息。

不同來源MgSt樣品在90～100 ℃之間、100～120 ℃都出現(xiàn)兩個(gè)吸熱峰，當(dāng)樣品經(jīng)過80 ℃干燥后，結(jié)晶水消失，僅在100～120 ℃出現(xiàn)吸熱峰?？烧J(rèn)為，90～100 ℃時(shí)，MgSt吸熱脫去結(jié)晶水；100～120 ℃時(shí)，MgSt吸熱熔融。根據(jù)Swaminathan等[19]的研究，帶兩個(gè)結(jié)晶水的MgSt潤滑效果比帶一個(gè)結(jié)晶水的MgSt好，但后者在氮?dú)馕椒ㄖ袦y得的比表面積大于前者，這造成了MgSt測定數(shù)值的虛高[14]。此外，Ms-5的第一個(gè)吸熱峰溫度明顯高于其余4個(gè)樣品，反映其二結(jié)晶水含量分布比其余4個(gè)樣品高，所以導(dǎo)致測得的比表面積數(shù)值較低，但潤滑性能較好。其余4個(gè)樣品的吸熱峰位置接近，反映其內(nèi)部結(jié)晶水分布情況接近，故氮?dú)馕椒y得的比表面積可反映其潤滑能力。

Zasypkin等[20]研究發(fā)現(xiàn)不同工藝下生產(chǎn)的香精具有玻璃化轉(zhuǎn)變等熱力學(xué)性質(zhì)。相比于MgSt，不同的香精樣品的差異性更加明顯。經(jīng)TGA確證，在MDSC的可逆熱流中可發(fā)現(xiàn)，XJ-3和XJ-5分別在-10、20 ℃出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變，XJ-4和XJ-5分別在140、120 ℃出現(xiàn)熔融現(xiàn)象，而XJ-1和XJ-2在-50～200 ℃的可逆熱流未出現(xiàn)明顯的吸熱現(xiàn)象。樣品出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變之后，從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)，其結(jié)構(gòu)松弛，質(zhì)地松軟[21]，這可能導(dǎo)致XJ-3和XJ-5在混合時(shí)因易于變形更好地覆蓋在顆粒表面，推片時(shí)在片劑與沖模壁間起緩沖作用，從而起到潤滑作用。

《中國藥典》2020年版(四部)<9601>藥用輔料功能性指標(biāo)指導(dǎo)原則中指明，流體薄膜潤滑劑在壓力下熔化并在顆粒和沖模間形成薄膜。檢測范圍內(nèi)具有熔融峰的XJ-4和XJ-5可看作是流體薄膜潤滑劑，在壓片時(shí)較高的壓力下，出現(xiàn)瞬時(shí)熱量傳遞，一定程度上導(dǎo)致其接近熔融態(tài)，在壓片及推片過程中更好地延展并減少顆粒中摩擦系數(shù)大的成分與沖模接觸，因此通過降低μ以降低出片力，發(fā)揮潤滑作用。由于XJ-5的熔點(diǎn)更低，因此潤滑性能好于XJ-4。

通過熱力學(xué)研究，認(rèn)為在-50～150 ℃樣品是否存在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度及熔融峰，對于其潤滑作用優(yōu)劣有顯著的影響。對于提高潤滑性能而言，熔化的意義大于玻璃化轉(zhuǎn)變，而無熱力學(xué)現(xiàn)象的香精潤滑性能表現(xiàn)不如前二者。在研發(fā)階段選用此類香精，對于“澀沖”問題的改善事半功倍，提高產(chǎn)品的開發(fā)效率。此外，Carolina等[22]研究發(fā)現(xiàn)香精的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度會隨儲存條件的不同而發(fā)生改變，在生產(chǎn)管理中應(yīng)周期性對其熱力學(xué)情況進(jìn)行確認(rèn)，避免造成整批顆粒的潤滑性能下降，影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

3 討論

本研究對不同品牌MgSt的性質(zhì)進(jìn)行測定，并與出片力結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)：隨堆密度的增加，MgSt的潤滑能力呈下降趨勢。當(dāng)堆密度處于同一水平時(shí)，其他指標(biāo)可以很好地區(qū)分潤滑能力：比表面積對MgSt的潤滑能力產(chǎn)生正面影響，粒徑過大則降低了其潤滑能力。通過顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，比表面積小但潤滑能力最好的Ms-5呈現(xiàn)不一樣的結(jié)構(gòu)：其輕微的團(tuán)聚結(jié)構(gòu)使氮?dú)怆y以深入吸附至其內(nèi)部。另外，MDSC對比反映Ms-5含有較少的一結(jié)晶水，而一結(jié)晶水的存在會干擾并提高比表面積。以上兩方面造成氮?dú)馕椒y定的Ms-5比表面積結(jié)果偏低。Ms-5蓬松的結(jié)構(gòu)使其具有較小的堆密度，同時(shí)在激光粒度儀中表現(xiàn)出較大的粒度。在推片時(shí)，相對滑動的剪切力使顆粒與沖模壁之間的Ms-5充分延展，形成側(cè)面吸附層，發(fā)揮了邊界潤滑的優(yōu)勢。團(tuán)聚較為嚴(yán)重的Ms-3、Ms-4在混合時(shí)難以打散分布，推片時(shí)側(cè)面保護(hù)層的形成不充分，所以表現(xiàn)出較差的潤滑性能。小粒徑的Ms-1和Ms-2由于不存在團(tuán)聚現(xiàn)象，故可以測得最大的比表面積，在推片時(shí)形成的側(cè)面保護(hù)層覆蓋率不如Ms-5，故潤滑性能低于Ms-5。

根據(jù)Sadek等[23]的研究，滿足流動性及潤滑性要求，處方中的潤滑劑或助流劑所需的最小量可由以下公式推算：

(3)

其中，d是潤滑劑/助流劑的粒徑，D是顆粒的粒徑，ρg是潤滑劑/助流劑的密度，ρp是顆粒的密度。由于采用的是同一批顆粒，故僅考慮潤滑劑的影響。Ms-5與Ms-1、Ms-2的粒徑大小接近，而前者的振實(shí)密度約是后者的47%。所以對于Ms-5而言，滿足潤滑性要求的最小量較小，表現(xiàn)出優(yōu)秀的潤滑能力。

對于香精而言，比表面積和D10是影響潤滑性能的功能性指標(biāo)。堆密度、振實(shí)密度、顯微形態(tài)等未表現(xiàn)出與潤滑性能相關(guān)聯(lián)的規(guī)律。經(jīng)過MDSC和TGA聯(lián)用檢測發(fā)現(xiàn)：XJ-1和XJ-2在-50～200 ℃的可逆熱流未出現(xiàn)明顯的吸熱現(xiàn)象；XJ-3在-10 ℃出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變；XJ-4在140 ℃出現(xiàn)熔融現(xiàn)象；XJ-5分別在20 ℃出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變，在120 ℃出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。這反映熱力學(xué)現(xiàn)象與潤滑性能具有一定的關(guān)聯(lián)性。Klinzing等[24]通過有限元法建立Drucker-Prager模型，并模擬膠囊型片劑在推片過程的發(fā)熱現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)膠囊型異形片的側(cè)面溫度最高。這說明香精的熱力學(xué)現(xiàn)象與其潤滑作用有關(guān)。壓片過程的瞬時(shí)放熱以及片劑和沖模壁金屬表面相對運(yùn)動產(chǎn)生的摩擦力做功，根據(jù)前文提到的潤滑機(jī)制②，使XJ-4、XJ-5發(fā)生某種程度的熔融，從而形成連續(xù)液化薄層，降低了摩擦系數(shù)。XJ-3由于在常溫下即是橡膠態(tài)，具有一定的形變能力或流動性[29]，從而在出片時(shí)發(fā)揮緩沖作用，降低出片力，但潤滑效果不如熔融液化機(jī)制的樣品。這是因?yàn)橐夯拥哪Σ料禂?shù)μ可低至0.001，遠(yuǎn)低于邊界潤滑類型0.15～0.50的摩擦系數(shù)μ。

4 小結(jié)

通過對MgSt和香精為代表的外混輔料多種指標(biāo)的檢測及潤滑機(jī)理的研究，發(fā)現(xiàn)比表面積較低、粒徑大的外混輔料未必潤滑性能不足。在評價(jià)輔料的功能性指標(biāo)時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考量不同性質(zhì)的影響，有針對性地建立評價(jià)體系。在生產(chǎn)管理中，可預(yù)先對MgSt和香精等外混輔料的關(guān)鍵物料屬性進(jìn)行周期性檢測，防止質(zhì)量波動的外混輔料導(dǎo)致片劑生產(chǎn)出現(xiàn)“澀沖”等問題?？茖W(xué)合理使用藥用輔料，加強(qiáng)藥用輔料的質(zhì)量管理，對減少開發(fā)時(shí)間和降低生產(chǎn)成本，提高片劑的制造水平，持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的片劑產(chǎn)品具有重要意義。