程 立

（國家藥品監(jiān)督管理局高級研修學院，北京 豐臺 100073）

一、引言

2019年，我國新修訂的《藥品管理法》規(guī)定：“對有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)監(jiān)督檢查情況，應當采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進口等措施，并及時公布檢查處理結(jié)果?！苯o予違法者自我糾正的機會［1］。具體到藥品監(jiān)管實踐中，在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）實施后，國家藥品監(jiān)管部門出臺了《藥品GMP認證檢查工作程序》,規(guī)定在GMP檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)目前風險可控但日后生產(chǎn)存在風險的,須向企業(yè)下發(fā)告誡信。但是，現(xiàn)階段全國范圍內(nèi)僅有少數(shù)省份出臺了告誡行為的相關(guān)制度，在日常監(jiān)管工作中，藥品監(jiān)管部門更傾向于使用有明確規(guī)范的責令整改而非告誡、約談等規(guī)制工具。

在美國的藥品監(jiān)管中，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）則經(jīng)常使用警告信（Warning Letters）對企業(yè)進行監(jiān)管［2］。藥品檢查員在對藥品生產(chǎn)或研發(fā)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)不合規(guī)項時，會發(fā)出整改報告。若藥企限期未能整改，F(xiàn)DA則可能會向藥企發(fā)出警告信，進一步督促企業(yè)早日整改，如果限期還未整改到位，企業(yè)將會面臨被強制執(zhí)法的局面。為完善我國藥品監(jiān)管的告誡制度，本文通過梳理美國FDA的警告信制度相關(guān)內(nèi)容，提出對我國告誡制度設計的建議。

二、美國FDA警告信制度概況

（一）美國FDA警告信的法律意義

美國FDA在監(jiān)管工作過程中，如果發(fā)現(xiàn)其監(jiān)管對象存在違法行為，則針對違法行為較為輕微、未出現(xiàn)嚴重后果、不存在故意惡意違法或者是首次違法等類似的情況，傾向于進行事先通知，若監(jiān)管對象的整改措施未達到其所希望的有關(guān)要求，再進行進一步的處罰［3］。警告信就是這種告知監(jiān)管對象違規(guī)行為和迅速實現(xiàn)主動糾正其違規(guī)行為的主要手段。這主要是因為FDA認為大多數(shù)監(jiān)管對象在得到其行為已經(jīng)違法并了解如何解決后，都會自覺遵守法律。當然，美國法律并沒有規(guī)定FDA有義務在采取正式強制措施之前提醒監(jiān)管對象的做法、產(chǎn)品等方面不符合法律法規(guī)的要求［4］。

美國FDA的警告信只針對監(jiān)管意義上的違規(guī)行為發(fā)出。藥企負責人在法律上有義務實施一切必要措施以確保他們的產(chǎn)品、藥品生產(chǎn)流程或其他活動符合法律規(guī)定。根據(jù)法律規(guī)定，企業(yè)負責人被推定為能夠充分意識到自己的主體責任。企業(yè)在收到警告信后沒有做出適當?shù)募m正，會影響美國FDA將采取的后續(xù)執(zhí)法行動。在一些特殊情況下，比如企業(yè)屢次違法、故意惡意違法、違法行為可能造成人身傷亡等，F(xiàn)DA會在不發(fā)出警告信的情況下直接采取執(zhí)法行動。

（二）美國FDA警告信制度的實施目的

監(jiān)管部門在對行政相對人進行規(guī)制時，應當遵循“執(zhí)法金字塔”的范式設計［5］，在強制力較弱、干預程度較低的行政措施效果不足時，按照從低到高的順序選擇更具有強制力的監(jiān)管措施。強制力、威懾力較弱的監(jiān)管措施執(zhí)法成本較低，有助于合理配置監(jiān)管資源，并保障被監(jiān)管者的權(quán)利受到較低程度的限制，有助于被監(jiān)管者主動建立內(nèi)部的合規(guī)體系，有效實現(xiàn)監(jiān)管目標。

美國FDA的警告信制度被視為事先通知的一種方式，這也是符合FDA的公共保護責任的一種做法，如果違規(guī)情況沒有對健康構(gòu)成威脅，或者說不構(gòu)成故意、嚴重或公然侵犯，F(xiàn)DA的政策是為行政相對人提供一個在執(zhí)法行動開始之前，迅速自覺地采取正確行動的機會。如果這種提供自覺行動機會的目的沒有達到，那么警告信就被視為已經(jīng)充分通知責任人，而后續(xù)的執(zhí)法行為則建立在已經(jīng)充分通知且責任人依舊繼續(xù)違反法律的基礎(chǔ)上，這有助于強化檢查機構(gòu)在整個藥品監(jiān)管執(zhí)法行動中的地位和作用。

三、美國FDA對藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管方式

（一）FDA針對藥品企業(yè)檢查后的行政流程

美國FDA在對藥品企業(yè)進行檢查之后，將會在現(xiàn)場由藥品檢查員向企業(yè)發(fā)出483s表，又稱缺陷報告。483s表和警告信是同一過程的兩個不同階段［6］。483s表在FDA檢查結(jié)束時由檢查員發(fā)給監(jiān)管對象，其目的是將發(fā)現(xiàn)的情況通知監(jiān)管對象，并允許他們進行討論和回應。483s表和警告信都是一種勸導性的處罰性措施，企業(yè)收到483s表后，需要在15天內(nèi)進行答復。但483s表并不是FDA的最終決定，因此它只是FDA在確定公司的合規(guī)性時所考慮的內(nèi)容。如果FDA確定檢查的企業(yè)可能存在一定的違規(guī)行為，F(xiàn)DA則會發(fā)出警告信。企業(yè)在收到警告信后，必須制定并實施糾正措施，并制定詳細的糾正計劃。如果企業(yè)對483s表做出了答復，但仍收到警告信，企業(yè)則需要針對警告信的內(nèi)容重新進行答復與整改。

（二）FDA針對藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)放警告信的流程

在上世紀80年代美國FDA警告信制度設立后的二十年內(nèi)，一般情況下，各地區(qū)辦公室（District Office）會根據(jù)檢查情況向美國境內(nèi)企業(yè)發(fā)出警告信。此時，約有80%的警告信是由地區(qū)辦事處發(fā)出的。然而，在藥品監(jiān)管領(lǐng)域，隨著FDA針對藥品的監(jiān)管機制的不斷調(diào)整，尤其是在2015年美國FDA強化藥品全生命周期監(jiān)管后，現(xiàn)階段超過三分之一的警告信由藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）發(fā)出。對于藥品生產(chǎn)相關(guān)的警告信則主要由監(jiān)管事務辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）內(nèi)設的藥品質(zhì)量運營部（Division of Pharmaceutical Quality Operations）發(fā)出，這部分警告信同樣占據(jù)超過三分之一的份額。涉及全美的藥品網(wǎng)絡銷售方面的警告信則直接由FDA總部發(fā)布警告信，近年來只有約5%的警告信是由地區(qū)辦事處發(fā)出的，部分涉及生物制品的警告信則直接由生物制品評審和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）發(fā)布［7］。

除了FDA的《監(jiān)管程序手冊》 列出的具體項目區(qū)域違規(guī)行為外，地區(qū)辦公室負責人可以直接以地區(qū)辦公室的名義發(fā)出警告信，無須中心或其他總部的審查或同意?！侗O(jiān)管程序手冊》還規(guī)定，如果有必要發(fā)出警告信，地區(qū)辦事處應向該公司發(fā)出警告信，或在檢查結(jié)束后15天內(nèi)向FDA總部提交建議，供總部審查。當中心需要審核時，中心應在收到通知后的15天內(nèi)審核并批準發(fā)出警告信。中心如對警告信建議有異議，應于30天內(nèi)向地區(qū)辦事處提出異議理由。警告信還可以通過機構(gòu)總部（監(jiān)管事務辦公室或中心）發(fā)布。2019財年內(nèi)，與藥品相關(guān)的警告信，除去終止信（Close-out Letters）與答復信（Response Letter）之外的200封警告信中有超過80%是由CDER或者ORA發(fā)布的。

（三）企業(yè)收到警告信后的糾正步驟

美國FDA發(fā)出的警告信要求藥企糾正信中所涉及的所有問題，并在收到警告信后15天內(nèi)作出書面答復。其僅會對違反法律法規(guī)的行為而不是對違反指導性文件的行為發(fā)出警告信。地區(qū)辦事處將與相應的中心進行溝通并確定藥企對警告信的反饋是否充分。如果企業(yè)的答復被認為是充分且適宜的，F(xiàn)DA則將通知其他相應的監(jiān)管部門。

《監(jiān)管程序手冊》還規(guī)定，地區(qū)辦事處或者中心應該驗證企業(yè)對于警告信中的內(nèi)容的糾正是否實現(xiàn)，這通常意味著對企業(yè)再次進行檢查。但是，地區(qū)辦事處認為提交文件或者與公司一起進行培訓教育可以解決問題，也可以不對企業(yè)進行實地檢查。若企業(yè)不對檢查結(jié)果進行糾正，或糾正未達到美國FDA的要求，則可能導致后續(xù)更強硬的監(jiān)管措施，包括吊銷執(zhí)照、暫扣執(zhí)照、傳訊、起訴等。此外，企業(yè)即便是在收到FDA警告信后完成了必要的糾正，并且收到了終止信，仍舊會在不被提前通知的情況下受到FDA相應的監(jiān)管。

（四）警告信對企業(yè)的影響

每個公司都希望避免將483s表升級為警告信，這是因為實踐中可能對違規(guī)者間接產(chǎn)生嚴重的后果。一方面，美國FDA警告信在美國FDA網(wǎng)站上對外公布，公眾會選擇性地不去選用這些被警告的企業(yè)產(chǎn)品，這削弱了相應藥品的市場競爭力。另一方面，違規(guī)者收到警告信，可能會使其新藥上市的批準以及藥品的修改或補充申請延遲或被阻止。因此，為了保護被監(jiān)管者的合法權(quán)益，維護警告信制度的權(quán)威，規(guī)范警告信的適用，發(fā)出警告信需要滿足一定的法定條件。第一，有證據(jù)表明涉事企業(yè)、產(chǎn)品或個人違反法律法規(guī)并且未能及時糾正。第二，該違規(guī)行為有明確的監(jiān)管重要性，并且警告信的內(nèi)容不與現(xiàn)行指南等部門規(guī)章政策相抵觸。第三，有一個關(guān)于負責企業(yè)和個人會盡快采取糾正措施的預期。

四、美國FDA的警告信制度對我國藥品監(jiān)管的啟示

（一）明確藥品監(jiān)管中告誡行為的實施意義

警告信作為美國FDA針對藥品監(jiān)管的重要規(guī)制工具，具有較為完備的制度流程，尤其體現(xiàn)在企業(yè)答復未通過審核以及后續(xù)執(zhí)法行動的銜接上。在企業(yè)已經(jīng)收到警告信，但后續(xù)自發(fā)的整改行為未達到FDA所期望的效果時，警告信就被視為已經(jīng)充分通知責任人，而后續(xù)的執(zhí)法行為則建立在已經(jīng)充分通知且責任人依舊繼續(xù)違反法律的基礎(chǔ)上，強化了警告信在FDA處理藥品監(jiān)管事務中的作用。

我國2021年新修訂的《行政處罰法》第三十三條新增的“首次違法可不處罰”制度，充分體現(xiàn)“處罰與教育相結(jié)合”的原則和行政執(zhí)法的溫度。在藥品監(jiān)管領(lǐng)域可以將告誡行為明確排除出“首違不罰”的范圍，并結(jié)合企業(yè)誠信名單等行政工具進一步提高告誡行為在藥品監(jiān)管中的地位，強化我國藥品檢查部門在整個藥品監(jiān)管執(zhí)法行動中的作用。

（二）統(tǒng)一藥品監(jiān)管中告誡行為的執(zhí)行規(guī)范

我國的藥品告誡、約談監(jiān)管方式與美國FDA警告信制度類似，都是藥品監(jiān)管部門希望違規(guī)企業(yè)或個人可以在提醒后迅速且自愿地做出糾正。我國《藥品管理法》中規(guī)定對有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，可以進行告誡、約談等行為，美國FDA也未限制警告信的具體要求。二者都給了執(zhí)法機關(guān)很大的裁量權(quán)。

我國的告誡、約談等監(jiān)管方式與美國FDA警告信制度在執(zhí)行標準上有兩處比較大的不同點。第一，美國FDA針對藥品的警告信絕大多數(shù)都是由總部的中心發(fā)出，而我國藥品監(jiān)管中的告誡、約談等大多數(shù)是由當?shù)厮幈O(jiān)部門發(fā)出，不同地區(qū)的企業(yè)出現(xiàn)同樣問題時所受到的監(jiān)管力度較難統(tǒng)一。在現(xiàn)行體制下，為了保證執(zhí)行標準的統(tǒng)一，需要加強國家層面的培訓或建立全國范圍內(nèi)檢查員之間的溝通交流平臺以達到相應效果。第二，現(xiàn)行告誡方式的處理結(jié)果公示范圍尺度也無明文規(guī)定，較為常見的做法是向公眾公示告誡約談家次，但不公示企業(yè)名稱。相對于美國FDA的警告信而言，我國藥物監(jiān)管中告誡行為的懲戒性與威懾性較弱。

（三）明確藥品監(jiān)管中告誡行為的執(zhí)法主體

美國FDA的警告信是正式文件，有文件編號，且官網(wǎng)可查，執(zhí)法主體是各中心或地區(qū)辦事處［8］。我國只有少數(shù)省份出臺了告誡的相關(guān)細則，導致出現(xiàn)執(zhí)法主體不明確的情況。事實上某些藥品檢查（核查）中心等事業(yè)單位也存在告誡行為，不同的執(zhí)法主體勢必會在行政行為的多個層面存在差異，亟需出臺全國統(tǒng)一的規(guī)章制度明確執(zhí)法主體。

（四）規(guī)范藥品監(jiān)管中告誡行為的程序

《藥品管理法》中所描述的告誡行為與實際工作中監(jiān)管人員的理解還略有不同。《藥品管理法》中的告誡前提是存在安全隱患，這是在檢查后的一種行政指導方式。而實際工作中的告誡形式存在發(fā)放轄區(qū)內(nèi)某類企業(yè)的統(tǒng)一告誡書等形式，這是公開發(fā)布的針對企業(yè)存在的共性問題的一種提示（提醒）。為了避免出現(xiàn)告誡與提示（提醒）之間的認識誤區(qū)，應出臺有關(guān)告誡行為的規(guī)范準則，明確告誡行為的法律程序等內(nèi)容，避免出現(xiàn)以告誡的名義行使未發(fā)現(xiàn)風險的情況下的提示（提醒）行為，增強告誡行為的針對性，提高藥品監(jiān)管工作效能。