張宇晴，陳佳慧，趙傲雪，莊連婷，黃 瑛

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽 110004）

子宮腺肌病是一種良性子宮疾病，是由于子宮內(nèi)膜腺體和/或基質(zhì)出現(xiàn)在子宮肌層[1]。子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制成因復(fù)雜，至今尚存爭(zhēng)議，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腺肌病患者存在結(jié)合帶異常和異常子宮收縮，在環(huán)境因素等外部因素作用下，導(dǎo)致腺肌病的發(fā)生。大約20%的子宮腺肌病病例涉及育齡婦女（＜40 歲），其余80%發(fā)生在育齡晚期（40～50 歲）[2]。三分之一的子宮腺肌病患者沒有癥狀。出現(xiàn)臨床癥狀的患者多表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)過多、不孕等[3]。近年來子宮腺肌病的發(fā)病率有明顯的上升趨勢(shì)。子宮腺肌病目前臨床上主要治療方式有GnRH-a、曼月樂環(huán)、腹腔鏡下子宮切除、經(jīng)超聲引導(dǎo)下的熱消融術(shù)及傳統(tǒng)子宮切除術(shù)等方式[4-6]。子宮腺肌病在影像學(xué)上可以分為局灶型子宮腺肌病及彌漫型子宮腺肌病[7]。子宮腺肌病的影像學(xué)診斷對(duì)于早診早治十分重要，主要包括經(jīng)陰道超聲和MRI。隨著技術(shù)不斷發(fā)展，超聲分辨率大幅提升，超聲可以對(duì)大部分子宮腺肌病做出明確診斷。但常規(guī)二維超聲診斷子宮腺肌病仍存在局限性，局灶型的病灶有時(shí)很難與其他疾病鑒別。

超聲造影（Contrast -enhanced ultrasound，CEUS）技術(shù)是一種實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)組織灌注的成像方法，可以精準(zhǔn)分析組織微循環(huán)情況[8]。本研究旨在通過觀察局灶型子宮腺肌病組病灶、正常肌層與正常子宮的不同CEUS 表現(xiàn)與時(shí)間強(qiáng)度曲線（Time intensity curve，TIC）的對(duì)比，綜合評(píng)估患者病灶與正常肌層的微血管的變化，精確診斷子宮腺肌病。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究分析2021 年4 月—2022 年4 月于我院行子宮CEUS 檢查患者共167 例，排除合并子宮肌瘤、宮頸癌等其他婦科疾病者44 例，無法獲得完整臨床資料的患者9 例，本研究最終納入符合條件的子宮腺肌病患者共64 例，正常子宮對(duì)照組50 例。

子宮腺肌病組納入標(biāo)準(zhǔn)：①二維超聲圖像診斷局灶型子宮腺肌病明確；②年齡18～55 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)二維超聲典型內(nèi)膜病變或不能除外惡性腫瘤者；②合并其他子宮肌層疾病如子宮肌瘤。健康對(duì)照組的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～55 歲；②常規(guī)超聲提示內(nèi)膜、肌層、漿膜層均符合正常子宮影像，子宮大小在正常范圍；③婦科及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)其他區(qū)域子宮內(nèi)膜異位病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在痛經(jīng)、不規(guī)則出血、不孕和慢性盆腔痛等典型婦科癥狀者；②處于月經(jīng)期女性；③尿HCG 陽性。

本研究已通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器與方法

所有患者在CEUS 檢查前均簽署知情同意書?；颊咝蠧EUS 前必要時(shí)適度充盈膀胱減輕腸氣干擾。

首先應(yīng)用Mindray Eagus R9 SC6-1U 對(duì)子宮病灶進(jìn)行常規(guī)二維超聲檢查，清晰顯示子宮圖像，并對(duì)子宮腺肌病組的子宮位置、宮體大小、病灶大小、回聲、邊界、位置進(jìn)行測(cè)量分析，測(cè)量三次取其平均值。對(duì)正常子宮組僅觀察子宮位置、子宮大小及內(nèi)膜厚度。

隨后使用CEUS 模式經(jīng)腹進(jìn)行觀察，探頭頻率2.5～4.0 MHz，機(jī)械指數(shù)0.06～0.08?；?合59 mg SonoVue 干粉與5 mL 生理鹽水，震蕩制成懸液，取1.5～2.0 mL 懸液團(tuán)注，隨后快速推注5 mL 生理鹽水沖管。團(tuán)注造影劑后立即開始計(jì)時(shí)，選取位置切面應(yīng)盡量清晰顯示病灶最大切面及周圍顯示較為正常肌層的切面后保持探頭穩(wěn)定，持續(xù)觀察3 min。

1.3 CEUS 分析

1.3.1 定性分析

首先記錄病灶的增強(qiáng)強(qiáng)度（高增強(qiáng)蛐等增強(qiáng)蛐低增強(qiáng)）、起始增強(qiáng)模式（外周向中心逐漸增強(qiáng)蛐病灶短線狀血管增強(qiáng)蛐周邊環(huán)狀高增強(qiáng)）、造影劑進(jìn)入速度（提前進(jìn)入蛐同步進(jìn)入蛐延遲進(jìn)入）、造影模式下邊界（清晰蛐不清晰）、造影劑分布（均勻蛐不均勻）、造影劑廓清模式（提前廓清蛐同步廓清蛐延遲廓清）。

其次對(duì)灰階未檢出異常病灶的子宮肌層區(qū)域分析記錄造影劑分布（均勻蛐不均勻）、增強(qiáng)模式（正常肌層增強(qiáng)模式蛐異常肌層增強(qiáng)模式）。

1.3.2 定量分析及病灶時(shí)相差異性分析

根據(jù)造影圖像選擇合適感興趣區(qū)，盡可能覆蓋子宮腺肌病的病灶區(qū)域，但不包含二維超聲顯示的非病灶區(qū)域。對(duì)于正常肌層的感興趣區(qū)選擇剔除子宮內(nèi)膜與漿膜區(qū)域。定量分析采用機(jī)器自帶軟件生成TIC，分別記錄子宮腺肌病組自身正常肌層與病灶曲線、正常子宮組正常肌層曲線：①造影劑進(jìn)入時(shí)間（Arrive time，AT）；②造影劑達(dá)峰時(shí)間（Time to peak，TTP）；③造影劑達(dá)峰強(qiáng)度（Peak intensity，PI）。通過研究造影劑開始進(jìn)入病灶時(shí)間與最終造影劑全部填充病灶的時(shí)間差值評(píng)估造影劑進(jìn)入病灶的時(shí)相差異性（圖1，2）。

圖1 造影劑進(jìn)入病灶時(shí)相差異計(jì)算示例。圖1a：經(jīng)腹超聲顯示病灶位于子宮前壁。圖1b：超聲造影顯示造影劑開始進(jìn)入病灶時(shí)間。圖1c：造影劑逐漸填充病灶，但仍有未填充區(qū)域。圖1d：造影劑完全填充病灶；病灶時(shí)相差異性為造影劑完全填充病灶所需時(shí)間與造影劑開始進(jìn)入病灶時(shí)間差值。Figure 1.Example of calculation of temporal variability in contrast agent entering into the lesion.Figure 1a: Through transabdominal ultrasound,it shows that the lesion is located in the anterior wall of the uterus.Figure 1b: Through CEUS,it shows the time when the contrast agent starts to enter the lesion.Figure 1c: The contrast agent gradually fills the lesion,but there are still unfilled areas.Figure 1d: The contrast agent completely fills the lesion;the temporal variability of the lesion is the difference between the time it takes for the contrast agent to completely fill the lesion and the time when the contrast agent starts to enter the lesion.

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件（美國IBM 公司）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率表示。計(jì)量資料按記錄。計(jì)量資料方差齊且符合正態(tài)分布應(yīng)用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析，偏態(tài)資料或方差不齊應(yīng)用兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用雙向無序R×C Fisher 確切概率法及卡方檢驗(yàn)。使用Spearman 相關(guān)系數(shù)計(jì)算不同特征與造影指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基本特征及二維灰階超聲表現(xiàn)見表1。其中子宮腺肌病組病灶體積（81.33±76.48）cm3；病灶位置位于前壁/后壁/左側(cè)壁/右側(cè)壁/宮底分別為18/43/0/0/3 例；邊界清晰/不清晰為28/36 例；回聲為低回聲/高回聲/等回聲分別為38/13/13 例。

圖2 女，30 歲，主訴進(jìn)行性痛經(jīng)6 年，常規(guī)超聲檢查提示：子宮后傾位，子宮大小約5.2 cm×4.7 cm×4.4 cm，子宮后壁見大小約2.4 cm×2.6 cm×2.1 cm 邊界不清晰低回聲團(tuán)，子宮前壁肌層二維超聲顯示正常，超聲造影示：正常肌層17 s 開始增強(qiáng)，病灶22 s 開始增強(qiáng)，為供血血管首先增強(qiáng)模式，病灶表現(xiàn)低增強(qiáng)，36 s 造影劑填充全部病灶，病灶時(shí)相差異性為14 s。紅色標(biāo)記處為患者灰階未檢出異常病灶區(qū)域范圍，如圖所示子宮17 s 開始增強(qiáng)，表現(xiàn)為異常增強(qiáng)模式，達(dá)峰后灰階未檢出異常病灶區(qū)域灌注較為均勻。分別繪制病灶與灰階未檢出異常病灶區(qū)域感興趣區(qū)，生成TIC 曲線。Figure 2.Female,30 years old,complaining progressive dysmenorrhea for 6 years.Through routine ultrasound examination，it shows that the uterus is posteriorly inclined of about 5.2 cm×4.7 cm×4.4 cm.A poorly defined hypoechoic mass with a size of 2.4 cm×2.6 cm×2.1 cm is found in the posterior wall of the uterus.The myometrium of the anterior uterine wall shows normal two-dimensional ultrasound.Through ultrasonography,it shows that the normal myometrium starts to enhance at 17 s,the lesion starts to enhance at 22 s,the blood vessels first enhance,and the lesion shows low enhancement.The contrast agent fills the entire lesion at 36 s,and the temporal variability of the lesion is 14 s.The red marker is the extent of the patient’s normal myometrium,as shown in the Figure,the uterus starts to enhance at 17 s,showing an abnormal enhancement pattern.The normal myometrium is more uniformly perfused after reaching the peak.The TIC curves are generated by plotting the area of interest of the lesion and the normal myometrium separately.

表1 子宮腺肌病組與正常子宮組的患者特點(diǎn)

2.1 CEUS 定性分析結(jié)果

子宮腺肌病組中，34 例病灶表現(xiàn)為短線狀血管首先增強(qiáng)（34/64，53.13%），30 例病灶表現(xiàn)為外周向中心灌注（30/64，46.87%）。49 例病灶表現(xiàn)為不均勻灌注（49/64，76.56%），15 例病灶表現(xiàn)為均勻灌注（15/64，23.44%）。4 例病灶CEUS 表現(xiàn)為邊界清晰（4/64，6.25%），60 例病灶CEUS 表現(xiàn)為邊界不清晰（60/64，93.75%）。35 例病灶表現(xiàn)為提前進(jìn)入（35/64，54.69% ），28 例病灶表現(xiàn)為延遲進(jìn)入（28/64，43.75%），1 例病灶表現(xiàn)為同時(shí)進(jìn)入（1/64，1.56%）。35 例病灶表現(xiàn)為高增強(qiáng)（35/64，54.69%），28 例病灶表現(xiàn)為低增強(qiáng)（28/64，43.75%），1 例病灶表現(xiàn)為等增強(qiáng)（1/64，1.56%）。33 例病灶表現(xiàn)為提前廓清（33/64，51.56%），18 例病灶表現(xiàn)為同步廓清（18/64，28.13%），13 例患者表現(xiàn)為延遲廓清（13/64，20.31%）。

子宮腺肌病組中自身灰階未檢出異常病灶區(qū)域，其CEUS 表現(xiàn)為：造影劑增強(qiáng)模式正常（51/64，79.7%），造影劑增強(qiáng)模式異常（13/64，20.3%）。造影劑分布均勻（45/64，70.3%），造影劑分布不均勻（19/64，29.7%）。

2.2 CEUS 定量分析結(jié)果

根據(jù)造影圖像分別在子宮腺肌病組與正常子宮組均選擇合適的感興趣區(qū)，定量分析采用機(jī)器自帶軟件生成TIC，AT、PI 在子宮腺肌病病灶與正常子宮組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），AT、PI 在子宮腺肌病灰階未檢出異常病灶區(qū)域與正常子宮組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AT、TTP、PI 在子宮腺肌病組的病灶區(qū)與灰階未檢出異常病灶區(qū)域的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 子宮腺肌病患者與正常子宮對(duì)照組TIC 曲線差異性比較

子宮腺肌病患者病灶時(shí)相差異性平均（23.39±15.99）s，正常子宮組造影劑填充全部肌層所需時(shí)間平均（5.82±1.56）s，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。病灶時(shí)相差異性與其他特征的相關(guān)性分析中，病灶時(shí)相差異性與病灶位置、病灶增強(qiáng)強(qiáng)度、造影劑進(jìn)入速度、造影劑分布相關(guān)。見表3。

表3 子宮腺肌病患者特征與病灶時(shí)相差異性的相關(guān)性研究

3 討論

子宮腺肌病是指子宮肌層內(nèi)出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜腺體組織及（或）間質(zhì)，并受到激素影響產(chǎn)生出血、肌纖維結(jié)締組織增生的變化，最終形成局灶型或彌漫型病灶[9]。其中，子宮腺肌病導(dǎo)致的最常見癥狀為痛經(jīng)（15%～30%）。此外，據(jù)報(bào)道，子宮腺肌病會(huì)顯著增加子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。子宮腺肌病可以導(dǎo)致不育的觀點(diǎn)已被很多文獻(xiàn)證實(shí)[11-12]，并且更有文獻(xiàn)認(rèn)為子宮腺肌病不僅會(huì)影響生育能力還會(huì)影響妊娠結(jié)局[13-15]。子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制尚存爭(zhēng)議，Sampson 提出的“經(jīng)血逆流”致病學(xué)說一直是內(nèi)膜異位癥的經(jīng)典發(fā)病理論，但此學(xué)說也備受爭(zhēng)議。另外較為認(rèn)可的理論子宮腺肌病是由于基底子宮內(nèi)膜通過改變或中斷的結(jié)合帶內(nèi)陷到子宮肌層，結(jié)合帶為位于子宮肌層內(nèi)側(cè)三分之一的高度特化的激素反應(yīng)性結(jié)構(gòu)[16-18]，研究認(rèn)為激素的異常調(diào)控與結(jié)合帶的異常有關(guān)[19]。

關(guān)于子宮腺肌病的CEUS 表現(xiàn)不同文獻(xiàn)結(jié)論并不統(tǒng)一，相關(guān)文獻(xiàn)較少，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為子宮腺肌病病灶CEUS 表現(xiàn)為病灶內(nèi)首先短線狀血管灌注，繼而整個(gè)病灶均勻或不均勻增強(qiáng)，病灶邊界不清[20-22]。本研究定性分析指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析顯示，子宮腺肌病病灶多表現(xiàn)病灶的供血血管首先增強(qiáng)，整個(gè)病灶呈現(xiàn)不均勻增強(qiáng)，邊界模糊與先前文獻(xiàn)研究類似。病灶的造影劑進(jìn)入速度以及廓清速度不具有特異性，這與之前文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論不盡相同[23]。

正常子宮CEUS 表現(xiàn)為造影劑呈向心性增強(qiáng)，即從外周向內(nèi)部增強(qiáng)。顯像順序依次為弓形動(dòng)脈、放射狀動(dòng)脈及螺旋動(dòng)脈。廓清模式為子宮內(nèi)膜先廓清，子宮肌層及宮頸同步隨后廓清。子宮腺肌病組的灰階未檢出異常病灶區(qū)域與正常成人子宮CEUS 增強(qiáng)模式表現(xiàn)一致占比79.7%，存在差異占比20.3%。其中存在差異的肌層均為彌漫性灌注。

子宮腺肌病組與正常子宮組的定量分析指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析中，AT、PI 在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在子宮腺肌病定量指標(biāo)的自身對(duì)照中，定量指標(biāo)差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AT、PI 在子宮腺肌病組二維超聲顯示的正常肌層與正常子宮組的肌層差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合定性分析結(jié)果推測(cè)，常規(guī)二維超聲提示正常的子宮肌層仍有可能存在細(xì)微的腺肌病病灶，即局灶型子宮腺肌病仍可能是全子宮受累的疾病。未來仍需研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究通過對(duì)圖像的分析發(fā)現(xiàn)，造影劑填充病灶時(shí)存在時(shí)相差異性。病灶時(shí)相差異性在子宮腺肌病病灶中顯著升高，此指標(biāo)可以進(jìn)一步用于CEUS鑒別診斷子宮腺肌病病灶與其他性質(zhì)子宮肌層占位性病灶。關(guān)于子宮腺肌病患者所見的造影劑進(jìn)入病灶時(shí)相差異性增加的原因，猜測(cè)可能與病灶內(nèi)血管分布不均有關(guān)，未來仍需更多文獻(xiàn)研究證實(shí)。病灶時(shí)相差異性與病灶位置、病灶增強(qiáng)強(qiáng)度、造影劑進(jìn)入速度、造影劑分布均呈現(xiàn)相關(guān)性。病灶位于宮底及后壁、呈現(xiàn)低增強(qiáng)不均勻灌注更容易出現(xiàn)時(shí)相差異性的增加。造成這種結(jié)果的原因仍需要進(jìn)一步研究。推測(cè)可能與異位子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層的嚴(yán)重程度有關(guān)。子宮腺肌病組的灰階未檢出異常病灶區(qū)域時(shí)相差異性并沒有出現(xiàn)明顯增加。

本研究存在一定局限性，本文僅研究子宮腺肌病與正常成人子宮肌層CEUS 的差異比較，未對(duì)不同子宮肌層疾病的CEUS 表現(xiàn)進(jìn)行分析。未來仍需大樣本多中心研究對(duì)CEUS 對(duì)于鑒別診斷子宮腺肌病與易混淆疾病的診斷效能進(jìn)行評(píng)估，并以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CEUS 對(duì)于灰階未顯示異常的子宮肌層是否存在早期病變提供價(jià)值。進(jìn)一步深化CEUS 在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用。

子宮腺肌病病灶多表現(xiàn)病灶的供血血管首先增強(qiáng)，整個(gè)病灶呈現(xiàn)不均勻增強(qiáng)，邊界模糊。病灶會(huì)出現(xiàn)造影模式下時(shí)相差異性的增加，以上特征均可作為子宮腺肌病CEUS 特征作為診斷依據(jù)。CEUS 可能對(duì)早期微小子宮腺肌病病灶提供早期檢出影像學(xué)方案。