洪麗莉，楊紅旗，彭 輝，施俊超，周婷婷，曹濟(jì)凡

中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)安徽省總隊(duì)醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥 230041

膽汁反流性胃炎（BRG）是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，大約占胃炎總數(shù)的12%～13%［1］。本病發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，病因迄今尚未完全闡明，已知的發(fā)病機(jī)制包括多種因素參與，其中主要的病因是：胰液、膽酸、溶血磷脂酰膽堿等十二指腸侵襲性內(nèi)容物反流入胃內(nèi)后，影響胃黏膜屏障的完整性，進(jìn)而損傷、形成潰瘍及慢性炎癥等［2-3］。臨床癥狀以胃脹，上腹痛，惡心嘔吐、口苦等多見［4］。BRG 至今尚無特效療法，主要藥物治療包括質(zhì)子泵抑制劑、胃腸動(dòng)力藥、絡(luò)合膽汁藥物、利膽類藥物等［5］。中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)安徽省總隊(duì)醫(yī)院2017年1月—2019年12月以瑞巴派特聯(lián)合艾司奧美拉唑、伊托必利治療BRG，取得了顯著的療效，本研究同時(shí)探究了上述藥物聯(lián)合治療對(duì)炎癥因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

試驗(yàn)前已經(jīng)通過樣本醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，選取2017年1月—2019年12月中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)安徽省總隊(duì)醫(yī)院消化科診斷為BRG 的118 例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各59例。試驗(yàn)組男性32 例，女性27 例；年齡24～77 歲，平均年齡（48.90±5.75）歲；病程6個(gè)月～12年，平均病程（14.81±2.58）個(gè)月；膽汁反流程度：21 例輕度，28 例中度，10 例重度。對(duì)照組男性34 例，女性25 例；年齡25～78 歲，平均年齡（47.92±5.87）歲；病程5 個(gè)月～11 年，平均病程（15.49±1.98）個(gè)月；膽汁反流程度：19例輕度，29例中度，11例重度。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床癥狀、胃鏡、病理等檢查符合BRG的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。（2）近四周未服用抑酸藥、保護(hù)胃黏膜藥物和胃腸動(dòng)力藥。（3）受試者臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并有嚴(yán)重的心血管、肝、腎、肺、胃腸等臟器器質(zhì)性疾病。（2）年齡小于18 歲，或年齡大于80 歲。（3）對(duì)本研究所用藥物成分過敏或禁忌或慎用。（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法

對(duì)照組口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（商品名：耐信，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：20 mg/片），每次1片，2 次/d，和鹽酸伊托必利片（商品名：瑞復(fù)啉，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg/片）每次1片，3次/ d。試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上，同時(shí)口服瑞巴派特（商品名：膜固思達(dá)，浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格：100 mg/片）1 片，3 次/d；兩組患者療程均為4周。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 癥狀積分評(píng)分 于治療前后對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的相關(guān)臨床癥狀的指標(biāo)（腹脹、腹痛、口苦、惡心嘔吐）進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)癥狀的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度的差別分別評(píng)為重度（3分），中度（2分），輕度（1分）及無（0分），上述兩種積分相加作為患者的癥狀積分。

1.5.2 胃鏡檢查結(jié)果評(píng)分 對(duì)兩組患者分別于治療前、治療4 周后通過胃鏡檢查結(jié)果，給予評(píng)分。以Kellosalo 內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)為參考依據(jù)，將BRG 分為正常、輕度、中度、重度［7］四種等級(jí)。根據(jù)分級(jí)進(jìn)行評(píng)分：胃黏膜炎癥重度為3 分，中度為2分，輕度為1分，正常為0分。

1.5.3 炎癥指標(biāo)比較 兩組患者分別于治療前、治療前后采集空腹外周靜脈血，測(cè)定白介素-6（interleukin-6，IL-6），白介素-8（interleukin-8，IL-8）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，逐一按照試劑盒說明操作，試劑盒由武漢漢博生物公司生產(chǎn)。

1.5.4 不良反應(yīng) 觀察和記錄兩組BRG患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況

治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組各癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐、口苦等臨床癥狀積分均較治療前顯著降低，試驗(yàn)組的以上4 種臨床癥狀均改善得更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況（±s） 分

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況（±s） 分

a表示與治療前比較，P＜0.01。

組別對(duì)照組（n=59）試驗(yàn)組（n=59）t值P值腹痛治療前3.67±0.38 3.59±0.41 1.099 0.274治療后1.76±0.24a 0.95±0.11a 23.566＜0.001腹脹治療前3.76±0.43 3.62±0.37 1.896 0.060治療后1.25±0.14a 0.77±0.08a 22.865＜0.001惡心嘔吐治療前3.01±0.33 3.08±0.32-1.170 0.245治療后1.03±0.10a 0.62±0.05a 28.168＜0.001口苦治療前4.26±0.50 4.46±0.52-1.810 0.073治療后1.32±.0.14a 0.62±0.07a 34.351＜0.001

2.2 兩組患者治療前后內(nèi)鏡評(píng)分情況

治療前兩組患者內(nèi)鏡評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組的內(nèi)鏡評(píng)分與對(duì)照組比較，評(píng)分?jǐn)?shù)值明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后內(nèi)鏡評(píng)分情況（±s） 分

表2 兩組患者治療前后內(nèi)鏡評(píng)分情況（±s） 分

a表示與治療前比較，P＜0.01。

組別對(duì)照組（n=59）試驗(yàn)組（n=59）t值P值治療后1.17±0.18a 0.62±0.07a 21.874 0.000治療前2.43±0.31 2.37±0.39 0.925 0.357

2.3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8和TNF-α情況

治療前兩組患者的IL-6、IL-8 和TNF-α 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）；治療后兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α 水平均比較治療前下調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且試驗(yàn)組的上述三項(xiàng)指標(biāo)的水平下降更加顯著，與對(duì)照組的相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8和TNF-α情況（±s） pg/mL

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8和TNF-α情況（±s） pg/mL

a表示與治療前比較，P＜0.01。

組別對(duì)照組（n=59）試驗(yàn)組（n=59）t值P值IL-6 IL-8治療前17.13±1.85 16.98±1.80 0.446 0.656治療后11.65±1.42a 9.58±1.17a 8.642＜0.001治療前26.84±2.94 27.92±3.18-1.915 0.058治療后22.08±2.49a 17.52±2.20a 10.542＜0.001 TNF-α治療前136.80±15.78 137.06±16.29-0.088 0.930治療后109.26±12.44a 87.05±9.41a 10.937＜0.001

2.4 安全性評(píng)價(jià)情況

兩組患者治療期間均發(fā)生2 例不良反應(yīng)（3.39%），試驗(yàn)組為腹瀉1 例、便秘1 例，對(duì)照組為腹瀉1 例，頭痛1例，癥狀均較輕微，未影響繼續(xù)治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00）。

3 討論

BRG 的發(fā)生源于十二指腸中的侵襲性內(nèi)容物反流至胃部，其中的胰液、膽汁和溶血磷脂酰膽堿可以破壞胃部黏膜屏障的完整性，導(dǎo)致氫離子反滲侵入胃上皮細(xì)胞，進(jìn)而胃部黏膜受到非特異性損傷，引起胃黏膜糜爛、充血水腫等炎癥損傷［8-9］。其中，炎癥因子在誘發(fā)胃黏膜炎癥反應(yīng)，破壞胃黏膜屏障中發(fā)揮著重要作用，TNF-α、IL-6、IL-8是炎癥反應(yīng)中的促炎因子，可導(dǎo)致胃部的炎癥損傷，與胃黏膜損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其水平隨著炎癥反應(yīng)地加重而升高［10］。臨床上BRG 的治療原則是吸附、中和膽汁，抑制膽汁反流，減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，保護(hù)胃黏膜屏障，消除臨床癥狀。埃索奧美拉唑鎂為質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)胃酸有強(qiáng)大的抑制作用，因此可減少胃酸對(duì)胃黏膜屏障的侵襲，發(fā)揮其保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)胃黏膜的再生修復(fù)的功效，同時(shí)可抑制胰液和膽汁的分泌，減少兩者對(duì)胃黏膜的損傷［11］。伊托必利屬外周D2 多巴胺能受體拮抗劑，通過促進(jìn)內(nèi)源性和胃內(nèi)乙酰膽堿釋放，協(xié)調(diào)十二指腸與胃部運(yùn)動(dòng)，有效增強(qiáng)胃及十二指腸動(dòng)力，改善膽汁反流的癥狀［12］。本研究顯示，埃索奧美拉唑鎂和伊托必利液治療BRG 不僅可緩解臨床癥狀，而且可降低炎癥因子在IL-6、IL-8、TNF-α 水平，通過內(nèi)鏡觀察可改善胃黏膜的炎癥狀態(tài)，對(duì)BRG起到一定的治療作用。

BRG 是炎癥浸潤(rùn)性疾病，多因素誘導(dǎo)下，導(dǎo)致多種炎性因子增加［13］。其中的IL-6、IL-8、TNF-α 為促炎因子，IL-6 通過破壞胃腸黏膜屏障功能參與胃炎的形成過程［14］，IL-8、TNF-α 則通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附性、損傷胃黏膜等途徑，誘導(dǎo)胃黏膜附炎性病變，其中IL-8被證實(shí)具有激活和趨化炎癥細(xì)胞作用；降低IL-6、IL-8、TNF-α 的表達(dá)可減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)［15-16］。

瑞巴派特為多靶點(diǎn)胃黏膜保護(hù)劑，通過作用于表皮生長(zhǎng)因子及其受體，促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子及其受體表達(dá)［17-18］，并激活絲裂原活化蛋白、環(huán)氧合酶-2等信號(hào)通路，在降低血清炎癥因子水平、促進(jìn)上皮細(xì)胞合成內(nèi)源性前列腺素、抑制細(xì)胞凋亡以及消除氧自由基等方面發(fā)揮重要作用，進(jìn)而促進(jìn)損傷胃黏膜的愈合［19-20］。研究表明，瑞巴派特可抑制IL-1，IL-6，TNF-α 的表達(dá)，從而降低局部的炎性反應(yīng)［21-23］。本研究證實(shí)了瑞巴派特聯(lián)合埃索奧美拉唑鎂和伊托必利在改善BRG 患者臨床癥狀腹痛、腹脹、惡心嘔吐、口苦方面有明顯效果，且明顯優(yōu)于單純使用埃索奧美拉唑鎂、鋁鎂加混懸液。通過胃鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特聯(lián)合治療BRG對(duì)胃黏膜的炎癥的修復(fù)有明顯的改善作用，相比單純使用埃索奧美拉唑鎂、鋁鎂加混懸液效果更加明顯。同時(shí)，瑞巴派聯(lián)合治療能夠更加有效降低BRG患者炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平?？梢酝茰y(cè)瑞巴派特是通過下調(diào)促炎因子的水平，從而減弱胃部的炎癥損傷，有效抑制BRG 患者炎癥進(jìn)程，進(jìn)一步促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯異常，表明增加瑞巴派特的聯(lián)合使用并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，因此聯(lián)合用藥是安全的。

綜上所述，瑞巴派特聯(lián)合埃索奧美拉唑鎂和伊托必利的應(yīng)用能夠明顯降低BRG 患者的炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平，明顯改善胃黏膜的炎癥損傷，最終有效改善BRG的癥狀，不良反應(yīng)少。