肝纖維化是由于肝細(xì)胞壞死和炎癥刺激導(dǎo)致，使肝臟內(nèi)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的增殖和降解失去平衡，導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程

。有研究表明，肝纖維化的病理過程是可逆的,早期診斷和及時有效的治療可預(yù)防肝纖維化的發(fā)展，但目前尚無特別有效的藥物。我們采用恩替卡韋聯(lián)合氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月在我院消化科住院的患者98例，診斷均符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》中慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)

，分為恩替卡韋組和聯(lián)合治療組各49例。恩替卡韋組患者中男32例，女17例；年齡23～56歲，平均(37.53±15.67)歲。聯(lián)合治療組患者中男28例，女21例；年齡26～52歲，平均(37.05±16.15)歲。排除伴有嚴(yán)重心腎功能障礙、失代償期肝硬化、肝性腦病者、肝癌進(jìn)展期、其他原因引起肝纖維化者，妊娠及哺乳期婦女。兩組患者在性別、年齡、病情等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬對本研究知情，并簽署知情同意書。

農(nóng)村經(jīng)濟(jì)正處于不斷發(fā)展的重要階段，也是我國政府重點關(guān)注的一個問題。農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)管理可以為農(nóng)村經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供充分的理論基礎(chǔ)、有效的解決方案、良好的經(jīng)濟(jì)利益及切實的技術(shù)支持，希望得到越來越廣泛的重視與支持。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)保肝對癥治療，恩替卡韋組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服恩替卡韋(蘇州工業(yè)園區(qū)藥科大新藥開發(fā)中心有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20133073，規(guī)格：0.5 mg/片)治療， 1片/次, 1次/d。聯(lián)合治療組患者在恩替卡韋組治療的基礎(chǔ)上口服氧化苦參堿(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20010763，規(guī)格：0.1 g/粒)，3粒/次，3次/d，3個月為1療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者治療前后肝功能的變化，采用全自動生化儀羅氏P800檢測。②觀察兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)(PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN)的變化，采用放射免疫法檢測。③觀察兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)(IL-6、IL-8、IL-2、IL-10、TGF-β1、IFN-γ、TNF-α)的變化，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA法)檢測。④觀察兩組患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)的變化 見表2、3。

2.5 兩組患者臨床療效比較 見表6。

2 結(jié)果

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表7。

通過合作學(xué)習(xí)的方式，學(xué)生能夠更好地掌握語文知識的學(xué)習(xí)，并促進(jìn)其積極性的提升，進(jìn)而激發(fā)小學(xué)生對該課文學(xué)習(xí)的樂趣，更好地解決其在學(xué)習(xí)過程中存在的問題，實現(xiàn)學(xué)生合作能力的提升。通過運用這種學(xué)習(xí)方式，師生與生生之間的情感都會得到升華，學(xué)習(xí)效率也被大大提升。由于社會各因素所產(chǎn)生的影響，導(dǎo)致很多學(xué)生與人交流時的難度不斷增大，更加以自我為中心。通過合作學(xué)習(xí)的方式，使同學(xué)之間的交流更加密切，學(xué)生心理與人格等都會得到完善，進(jìn)而實現(xiàn)快速成長。

2.3 兩組患者治療前后肝功能的變化 見表4。

為了更直觀的表現(xiàn)小學(xué)生口算速度發(fā)展的趨勢，以年級為橫坐標(biāo)，速度為縱坐標(biāo)，對加法和減法共7種口算速度的年級發(fā)展趨勢折線圖進(jìn)行分析，具體情況如圖1所示．

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化 見表5。

通過幾十年的發(fā)展，我國水利建設(shè)已經(jīng)邁入新的階段，規(guī)劃、設(shè)計、施工、運行與管理的理論與技術(shù)水平已經(jīng)有了顯著提高，部分領(lǐng)域已達(dá)到世界領(lǐng)先水平。目前，我國已經(jīng)開始從傳統(tǒng)水利向現(xiàn)代水利轉(zhuǎn)變，其中資源水利、環(huán)境水利與生態(tài)水利成為民生水利的主線，水利科技也隨之得到迅猛發(fā)展。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 顯效：肝纖維化、肝功能指標(biāo)改善90%以上，患者臨床體征完全消失，生活正常。有效：肝纖維化、肝功能指標(biāo)等改善50%～90%，患者臨床體征好轉(zhuǎn)，可以進(jìn)行日常工作。無效：肝纖維化、肝功能指標(biāo)改善的幅度低于50%，與治療前相比，患者臨床體征沒有改善，甚至加重，生活無法自理?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)。

2.1 兩組患者肝功能、肝纖維化、炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)時間比較 見表1。

3) 將液壓油管路上的90°直角彎頭全部換成平滑過渡的大彎頭,從流體力學(xué)的角度看，平滑的大彎頭產(chǎn)生的壓損小于直角彎頭所產(chǎn)生的壓損。

3 討論

肝纖維化是指肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，以門管區(qū)及肝小葉內(nèi)纖維組織的異常增生和沉積為特征，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)變形，進(jìn)一步加重肝功能損害

。肝纖維化的形成主要是由膠原蛋白、蛋白多糖、糖胺多糖等細(xì)胞外基質(zhì)的異常增殖引起的，這是許多慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必要病理過程

。肝纖維化是所有慢性肝病的共同病理基礎(chǔ),病毒性肝炎、代謝紊亂和營養(yǎng)紊亂、膽汁淤積、自身免疫性損害等因素可引起肝纖維化。病毒性肝炎在中國比較普遍，是導(dǎo)致肝纖維化的主要疾病。肝纖維化繼續(xù)發(fā)展，25%～40%的患者最終會發(fā)展成肝硬化。在肝硬化之前，肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)

。肝纖維化是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌之間的關(guān)鍵中間環(huán)節(jié)，是慢性乙型肝炎發(fā)展為終末期肝硬化的必要病理過程

。本文研究顯示，恩替卡韋聯(lián)合氧化苦參堿可有效降低肝纖維化患者IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平。

恩替卡韋是一種選擇性抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶的脫氧鳥嘌呤核苷類藥物，具有安全、方便、耐藥低等優(yōu)點?？诜罂稍诟渭?xì)胞中轉(zhuǎn)化為活性三磷酸鹽，通過與天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭，抑制HBV-DNA聚合酶活性，干擾HBV復(fù)制過程

。恩替卡韋通過抑制HBV復(fù)制，降低肝臟炎癥程度，逆轉(zhuǎn)假小葉性肝硬化的形成，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。氧化苦參堿是以苦參堿和苦參根中提取的苦參次堿-15-酮為基本結(jié)構(gòu)的化合物。苦參堿具有抗過敏作用，能抑制炎癥介質(zhì)的釋放，降低毛細(xì)血管的通透性，抑制肉芽組織的增殖，其抗炎作用與氫化可的松相似，見效快、作用持久

。本文研究顯示，與恩替卡韋組相比，聯(lián)合治療組患者肝功能、肝纖維化、炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)時間顯著縮短，表明應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合氧化苦參堿治療肝纖維化患者效果更顯著。

IL-2是一種重要的細(xì)胞因子，在人體免疫系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)作用，具有增強免疫力、抗腫瘤、抗感染等生物活性，可治療惡性腫瘤、肝炎等疾病

。IL-6水平升高可促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，刺激肝纖維化，加重肝硬化

。IL-10也稱為細(xì)胞因子合成抑制因子，是一種多效性細(xì)胞因子，在多種類型細(xì)胞中發(fā)揮免疫抑制或免疫刺激的作用

。IL-8是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，在參與和調(diào)節(jié)人類生殖生理和病理過程的作用已得到肯定，其作用機(jī)制之一就是與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用

。TGF-β1是一種纖維性因子，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷、壞死、甚至凋亡。它對肝細(xì)胞有影響并促進(jìn)它們轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞

。TNF-α是一種腫瘤壞死因子，是一種能直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞沒有明顯毒性的細(xì)胞因子

。本文研究顯示，調(diào)控IL-2、IL-8、IL-6、IL-10、IFN-γ、TGF-β1、TNF-α的水平，可減輕肝組織的炎性反應(yīng),減輕肝臟的毒性損傷。

ALT主要存在于各種細(xì)胞中，尤以肝細(xì)胞為最多，整個肝臟的轉(zhuǎn)氨酶含量大約是血液中的100倍

。TBil是直接膽紅素和間接膽紅素的總和,間接膽紅素是指不與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素

。AST分布在心肌、肝臟、骨骼肌、腎臟中

。Alb/Glb在肝臟中產(chǎn)生，當(dāng)肝功能受損時,白蛋白產(chǎn)生降低,減少程度與肝炎的嚴(yán)重程度平行，白蛋白有滋養(yǎng)細(xì)胞和維持血管滲透壓的作用。Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN是常見的肝纖維化指標(biāo),其表達(dá)與肝纖維的程度呈正比,通過檢測肝纖維化指標(biāo)含量,可以準(zhǔn)確顯示出肝纖維化的嚴(yán)重程度

。本次研究顯示，與恩替卡韋組患者相比，聯(lián)合治療組患者ALT、TBil、AST、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平顯著降低，臨床可根據(jù)ALT、TBil、AST、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平的高低評估肝纖維化患者病情進(jìn)展情況。

[1] Eulenberg VM, Lidbury JA. Hepatic fibrosis in dogs[J]. J Vet Intern Med，2018，32(1):26-41.

[2] Ezhilarasan D, Sokal E, Najimi M. Hepatic fibrosis: It is time to go with hepatic stellate cell-specific therapeutic targets[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2018，17(3):192-197.

[3] Caballería L, Torán P, Caballería J. Markers of hepatic fibro-sis[J]. Med Clin(Barc)，2018，150(8):310-316.

[4] Inoue T, Ishizaka Y,Shimoda M，

. Thioacetamide-induced hepatic fibrosis in the common marmoset[J]. Exp Anim，2018，

67(3):321-327.

[5] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(7):1444-1449.

[6] Xia L, Yang CQ.Research advances in the treatment of hepatic fibrosis[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2017 ，25(8):566-570.

[7] 宋征蓉,陳小維,李家瓊,等.超聲檢測肝區(qū)域速度指數(shù)和肝臟實質(zhì)回聲在乙肝肝纖維化診斷中的應(yīng)用[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2020,17(4):102-106.

[8] 謝愛澤,毛德文,石清蘭,等.黃連溫膽湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝膽濕熱證的效果觀察[J].臨床肝膽病雜志,2020,36(7):1502-1507.

[9] 游茂春,劉廣益,程俊,等.脂肪干細(xì)胞及其外泌體減輕肝細(xì)胞凋亡改善大鼠肝纖維化[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志,2020,30(7):30-37.

[10] 李傳元,石益海.多烯磷脂酰膽堿對酒精性脂肪肝肝纖維化及肝功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2020,31(13):1649-1651.

[11] 張麗麗,劉濤,馬歡,等.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化[J].西部醫(yī)學(xué),2020,32(7):999-1002,1006.

[12] 張明發(fā),沈雅琴.氧化苦參堿治療肝纖維化的臨床評價研究進(jìn)展[J].藥物評價研究,2019,42(12):2484-2491.

[13] 李松,張娟.替諾福韋酯對乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化狀態(tài)與Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響研究[J].肝臟,2020,25(1):54-56.

[14] 張海玲,佟博,張艷敏,等.微生態(tài)制劑聯(lián)合雙環(huán)醇對非酒精性脂肪肝的臨床療效及對肝纖維化、血脂水平、血清炎癥因子、TGF-β1的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2020,26(12):921-924.

[15] 季文媛,衛(wèi)佳琪.自擬疏肝抑纖經(jīng)驗方聯(lián)合恩替卡韋片對慢性乙型肝炎肝纖維患者化肝功能、血清肝纖維化標(biāo)志物及血清TGF-β1、IL-10、MMP-2水平的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2019,12(4):591-594.

[16] 盛云建,何鴻雁,宋穎,等.白介素-37抗四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝臟炎癥及機(jī)制研究[J].四川醫(yī)學(xué),2019,40(11):1099-1105.

[17] 唐詩慧,張麗,方步武.蒿鱉養(yǎng)陰軟堅方對TGF-β1誘導(dǎo)的肝纖維化的作用[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2018,24(5):381-384.

[18] 宋潔,韓瑩波,賈勝男,等.前列地爾干預(yù)乙型肝炎肝硬化患者纖維化指標(biāo)及對IL-6、TNF-α的影響[J].肝臟,2018,23(8):702-705.

[19] 賀尼婭,王琳.慢性乙型肝炎患者血清膽固醇與肝纖維化的相關(guān)性研究[J].肝臟,2020,25(6):645-647,654.

[20] 王峰,賀繼鋒.化瘀軟堅湯聯(lián)合恩替卡韋分散片對慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能、肝纖維化等指標(biāo)的影響[J].貴州醫(yī)藥,2020,44(5):718-719.

[21] 鄔振國,周高東,陳永永, 等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].藥物評價研究,2017,40(3):351-355.