朱敏嘉,辛琳琳,端木文雯,朱捷,楊璐璇,張迎春

(蘇州市第五人民醫(yī)院 1.超聲科,2.檢驗(yàn)科,3.肝病科,江蘇 蘇州 215131；4.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科,江蘇 蘇州 215004)

肝纖維化是由于各種病因?qū)е赂闻K損傷修復(fù)的結(jié)果,其嚴(yán)重程度與預(yù)后關(guān)系密切,是肝硬化進(jìn)展的關(guān)鍵病理過程。早期發(fā)現(xiàn)和治療可改善和穩(wěn)定患者的肝纖維化程度,及時判斷乙肝患者肝纖維化的分期對整個疾病的發(fā)展和治療尤為重要。判斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢,因其侵入性、操作不便、價格昂貴和存在取樣誤差等不足,難以普及和隨訪。臨床急需可靠的無創(chuàng)診斷肝纖維化方法,如今國內(nèi)外專家已取得不錯的成果。FibroScan和聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse,ARFI)分別通過肝硬度、剪切波在肝臟中的速度定量評估肝纖維化。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase and platelet ratio index,APRI)也可評估肝纖維化程度。國內(nèi)乙型肝炎防治指南[1]推薦乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)大于正常上限2倍的患者應(yīng)行抗病毒治療,對于乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,臨床醫(yī)師需要通過肝組織病理學(xué)檢查判斷是否需要抗病毒治療,對于不愿意肝穿刺活檢的患者,僅依靠血清病原學(xué)等判斷肝臟情況可能會使部分患者錯過最佳抗病毒治療時機(jī),因此無創(chuàng)診斷肝纖維化程度尤為重要。本研究比較FibroScan、ARFI 和APRI三種無創(chuàng)診斷方法對乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者的肝纖維化嚴(yán)重程度的評估價值,尋找臨床無創(chuàng)診斷肝纖維化嚴(yán)重程度的最佳方法,以期對臨床指導(dǎo)用藥和療效監(jiān)測提供一定幫助。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年8月在蘇州市第五人民醫(yī)院肝病科參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]診療的慢性乙型肝炎患者,乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL。排除合并其他肝病和(或)血清中ALT水平超過正常上限2倍的患者。本次研究納入符合條件的對象共57例,男27例,女30例,年齡24～72歲,平均(43.6±11.1)歲。所有研究對象獲得APRI值、FibroScan值和ARFI值,以中位數(shù)(四分位間距)表示,分別為0.60(0.45,0.75),7.80(5.30,11.50)kPa和1.48(1.16,1.84)m/s。肝纖維化分期S0為0例,S1為23例,S2為15例,S3為10例,S4為9例。其中≥S2 34例,≥S3 19例。

1.2 儀器和方法

1.2.1 APRI計算 所有研究對象清晨空腹抽取肘靜脈血,獲得血清,肝功能指標(biāo)使用日立7600-110全自動生化儀及配套試劑檢測,血小板使用日本希森美康XS-800i全自動血常規(guī)儀檢測。APRI=AST(U/L)/血小板(109/L)。

1.2.2 FibroScan檢查 選用法國FibroScan 502型肝纖維化掃描儀,M型探頭?；颊咂脚P位后右手上舉枕腦后,顯露右側(cè)腋前線至腋中線第7-9肋間隙,將探頭垂直緊貼皮膚進(jìn)行連續(xù)檢測。同一患者同一部位10次成功檢測值的中位數(shù)即為最終肝硬度值,單位為kPa。對于有效FibroScan檢測,要求檢測值偏差應(yīng)<30%的中位值,本次實(shí)驗(yàn)取操作成功率>90%者(圖1)。

圖1 肝硬度值瞬時彈性成像檢測

1.2.3 ARFI檢查 采用西門子公司Acuson Oxana2彩色多普勒超聲診斷儀,6C-1凸陣探頭,頻率為5.0 MHz?；颊咦髠?cè)臥位,操作者在患者右側(cè)腋前線選擇能清晰顯示肝右前葉的切面啟用ARFI成像軟件進(jìn)行掃查,選擇感興趣區(qū)距探頭表面3.5～5.0 cm,探頭無須施壓,在自身重力下與皮膚貼合,避開肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的管道結(jié)構(gòu),患者屏氣圖像清晰穩(wěn)定后,按下update鍵,得到感興趣區(qū)域的剪切波速度(Vs)值。連續(xù)檢測3次,結(jié)果取平均值(圖2)。

圖2 聲脈沖輻射力彈性成像測量

1.2.4 肝穿刺病理學(xué)活檢 使用Bard活檢槍、16G內(nèi)槽切割式活檢針對無禁忌證患者在彩超定位及檢測下行肝穿刺病理活檢,參考2001版《病毒性肝炎防治方案》[2]Scheuer評分,肝纖維化程度分為S0、S1、S2、S3、S4。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0、Medcalc15.2.2進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。FibroScan、ARFI和APRI測定值以中位數(shù)(四分位間距表示),相關(guān)性分析采用Pearson方法。繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析FibroScan、ARFI和APRI評估肝纖維化的診斷效能,P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FibroScan、ARFI和APRI測量值與肝纖維化程度的相關(guān)性

FibroScan、ARFI和APRI測量值均隨著肝纖維化分期增加而上升,見表1。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,FibroScan、ARFI和APRI所測數(shù)值均與乙肝肝纖維化程度呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r分別為0.74、0.65和0.42(均P<0.05)。

表1 FibroScan、ARFI和APRI在乙肝肝纖維化各期中的測量值

2.2 FibroScan、ARFI和APRI在不同分期肝纖維化中的診斷效能

肝纖維化≥S2、≥S3和S4時,FibroScan、ARFI、APRI的AUC分別為0.88、0.89、0.98,0.86、0.82、0.89和0.69、0.70、0.73。兩兩比較結(jié)果顯示,FibroScan評估各期的AUC與ARFI各期AUC相比,兩者沒有統(tǒng)計學(xué)差異；FibroScan評估各期的AUC均明顯大于同期的APRI(Z=2.26,P=0.01；Z=2.33,P=0.01；Z=2.84,P<0.001)。

2.3 FibroScan、ARFI和APRI在不同分期肝纖維化中的診斷價值

評估乙肝肝纖維化≥S2時,FibroScan和ARFI的約登指數(shù)相差不大,分別為63.44%和67.77%,APRI的約登指數(shù)較低(33.89%)。評估乙肝肝纖維化≥S3時,FibroScan和ARFI的約登指數(shù)接近,分別為65.79%和63.16%,APRI的約登指數(shù)較低(31.57%)。評估乙肝肝纖維化S4時,FibroScan的約登指數(shù)最大(93.75%),遠(yuǎn)高于ARFI的72.22%和APRI的45.14%,且敏感性達(dá)到了100%。見圖3,表2。

A:肝纖維化分期≥S2；B:肝纖維化分期≥S3；C:肝纖維化分期S4圖3 FibroScan、ARFI、APRI診斷不同程度肝纖維化的ROC曲線

表2 FibroScan、ARFI和APRI在不同分期肝纖維化中的診斷價值比較

3 討論

慢性肝病有時起病隱匿,患者無感,可伴隨不同程度的肝纖維化、肝硬化,甚至肝細(xì)胞癌。我國是乙型肝炎大國,乙型肝炎病毒已成為肝纖維化的常見病因,周期性評估肝纖維化程度制定個性化治療方案可有效改善患者病情。肝活檢是評估肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn),侵入性檢查前需排除禁忌證(嚴(yán)重的凝血障礙、胸腹腔感染等),導(dǎo)致部分患者無法進(jìn)行,且部分患者術(shù)后易引發(fā)疼痛、出血、感染、神經(jīng)痛、氣胸、血胸、膽道炎、膽汁性腹膜炎等并發(fā)癥,甚至死亡。另外常規(guī)滿意的肝活檢標(biāo)本門管區(qū)的數(shù)量應(yīng)大于11,而肝纖維化通常在肝內(nèi)的分布是不均勻的,加之取樣有限,常常導(dǎo)致取樣誤差,因此臨床迫切地需要無創(chuàng)且準(zhǔn)確的評估肝纖維化的方法。

無創(chuàng)診斷肝纖維化分期是近年來研究的熱點(diǎn)。超聲彈性成像通過定量、客觀地檢測肝硬度值評估肝纖維化程度,以期取代或部分取代肝穿刺病理活檢。APRI因其采集數(shù)據(jù)簡單,便于臨床推廣應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn),《世衛(wèi)組織慢性乙型肝炎感染者預(yù)防、護(hù)理和治療指南》已經(jīng)將其列為評估肝纖維化的指標(biāo)之一。

本研究結(jié)果顯示,FibroScan可以有效地評估乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者肝纖維化的程度,FibroScan與乙肝肝纖維化分期的相關(guān)性遠(yuǎn)高于ARFI和APRI。FibroScan診斷≥S2的AUC為0.88(95%CI:0.79～0.97),隨著纖維化程度的上升,FibroScan的評估效能也增大,尤其是評估S4時。徐異彩等[3]研究也表明FibroScan可用于診斷乙肝患者肝纖維化及區(qū)分肝纖維化分期,AUC達(dá)0.83,敏感性67.66%,特異性89.23%。FibroScan不僅僅適用于病毒性肝炎肝纖維化的監(jiān)測,也可評估其他肝臟疾病患者。王民等[4]研究表明FibroScan檢測結(jié)果與原發(fā)性膽汁性膽管炎相關(guān)肝纖維化有一定的相關(guān)性(r=0.78),可作為診斷原發(fā)性膽汁性膽管炎患者肝纖維化程度的可靠手段。楊美榮等[5]研究表明,FibroScan在診斷慢性乙型肝炎合并酒精性肝病患者肝纖維化水平方面也具有較高的準(zhǔn)確性,有助于肝硬化早期診斷。FibroScan操作簡單,方便快捷,能有效避免有創(chuàng)檢查帶來的風(fēng)險,便于隨訪,因此在作為肝病高發(fā)地區(qū)的中國,具有廣闊的應(yīng)用前景。

ARFI與FibroScan相比更有二維圖像上的優(yōu)勢,不僅可有效避開肝內(nèi)管道和占位,也可提供如門靜脈直徑,脾臟是否腫大,肝臟表面情況等其他反映肝臟硬度的評價指標(biāo),對準(zhǔn)確診斷肝硬化提供了更多信息。本研究顯示ARFI診斷≥S2和≥S3的約登指數(shù)與同期的FibroScan相差不大。ARFI診斷S4的約登指數(shù)也大于≥S2和≥S3,但不如FibroScan診斷S4更有優(yōu)勢。吳柳等[6]研究也表明ARFI評估乙型肝炎相關(guān)肝纖維化各組的AUC都很高。ARFI還可用于肝臟良惡性結(jié)節(jié)的鑒別[7]。亦有研究報道ARFI可用于乳腺腫瘤良惡性的鑒別,乳腺內(nèi)腫塊和同水平正常腺體的剪切波比值可得到相對客觀的量化指標(biāo)[8]。

肝細(xì)胞損傷時,血清中AST會增高,肝功能異常時血小板含量會變低。學(xué)者認(rèn)為這兩個指標(biāo)的異常出現(xiàn)是肝纖維化的標(biāo)志物。本研究APRI與乙肝肝纖維化具有相關(guān)性,但APRI與病理結(jié)果的相關(guān)性稍遜于FibroScan和ARFI,與丁榮蓉等[9]的研究結(jié)果相似。APRI診斷不同肝纖維化分期的AUC在0.69～0.73,這可能與AST和血小板存在較大變異相關(guān),也可能受肝臟炎癥活動等因素影響。APRI比值較易獲取,對于基層醫(yī)院可應(yīng)用于肝纖維化的臨床診斷。

無論是超聲彈性成像技術(shù)還是血清學(xué)指標(biāo)都有一定的局限性。FibroScan測量易受腹腔積液、肝臟巨大占位、肥胖等影響[10],孕婦和裝有起搏器患者不宜進(jìn)行檢查。慢性乙肝急性活動期FibroScan不能準(zhǔn)確反映肝纖維化情況,但急性期FibroScan值越高,患者肝炎活動越持續(xù),肝纖維化情況更容易進(jìn)展[11]。本研究對于乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan具有一定的可靠性。ARFI雖是彩超上的軟件,但圖像不能實(shí)時顯示,采樣框小而固定,一次成像只能獲得一次數(shù)據(jù)采集。ARFI的測量值與肝臟炎癥程度、患者是否在黃疸期、血小板含量也有一定關(guān)系[6]。APRI在實(shí)際應(yīng)用中其準(zhǔn)確性易受部分臨床用藥、肺炎、心肌梗死等多種因素的影響。

綜上,對于乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan評估肝纖維化嚴(yán)重程度的綜合價值優(yōu)于ARFI和APRI,尤其是評估S4時,可作為判斷接受抗病毒治療的依據(jù)。由于FibroScan檢查也有局限性,將來可進(jìn)一步加大樣本量探討基于FibroScan、其他血清學(xué)肝纖維化敏感指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)的組合預(yù)測模型,提高無創(chuàng)診斷準(zhǔn)確性,從而對判斷是否需要啟動抗病毒治療提供更優(yōu)的參考價值。