尚婧瑩，何秀麗，郭玲玲

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 錦州121010；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 超聲科，遼寧 錦州121011）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是世界第四大常見癌癥，在癌癥致死率中位居第二[1]，對(duì)人們身體健康造成了極大的危害。早期發(fā)現(xiàn)和早期治療對(duì)肝癌高危人群尤為重要。美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）的實(shí)踐指南建議對(duì)具有HCC 高危風(fēng)險(xiǎn)的人群定期進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)監(jiān)測(cè)[2]，既往臨床較常用的影像監(jiān)測(cè)方法有超聲、CT 和MRI[3]。近年來，超聲造影技術(shù)在肝臟疾病中的應(yīng)用日益廣泛，現(xiàn)已被歐洲和亞洲的一些國家和國際專業(yè)協(xié)會(huì)推薦為HCC 的一線診斷方法[4-6]。為促使超聲造影檢查更加標(biāo)準(zhǔn)化、報(bào)告更加規(guī)范化，2016年6月美國放射學(xué)院針對(duì)具有HCC 高危風(fēng)險(xiǎn)的人群首次提出了超聲造影肝臟影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system, LI-RADS），本研究旨在對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討和評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年12月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科行超聲造影檢查且具有HCC 高危風(fēng)險(xiǎn)的肝臟局灶性病變患者163 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有HCC 高危風(fēng)險(xiǎn)的肝臟局灶性病變患者（如肝硬化、慢性乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒攜帶者，有HCC 家族史或既往有HCC 病史者等）；②二維超聲可清晰顯示肝內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)者；③有明確病理診斷結(jié)果者（術(shù)后病理或穿刺活檢）；④目標(biāo)病灶未給予過任何治療者（手術(shù)切除、介入或射頻消融治療等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性或血管因素導(dǎo)致肝硬化者（如布加綜合征、淤血肝等）；②無病理診斷或診斷不明確者；③超聲造影圖像資料不完全或不清晰者；④LR-1、LR-2類病灶難以獲得病理診斷，因此不納入本研究。

1.2 檢查方法

采用德國西門子ACUSON OXANA2 超聲診斷儀，配備超聲造影成像軟件。探頭型號(hào)C1-6，頻率2.0～5.0 MHz，低機(jī)械指數(shù)。造影劑為聲諾維（意大利Bracco 公司），使用前抽取5 mL 生理鹽水注入造影劑瓶中，震蕩搖勻待用?；颊咂脚P或左側(cè)臥位，行常規(guī)超聲掃查評(píng)估整個(gè)肝臟情況，觀察目標(biāo)病灶的位置、大小、形態(tài)、回聲、血流等情況，選取一個(gè)能夠完整、清晰顯示目標(biāo)病灶及適量鄰近組織的最佳切面，將探頭置于相應(yīng)位置并切換為造影模式，抽取2.0 mL 造影劑彈丸式注入肘正中靜脈，隨后立即推入5 mL 生理鹽水沖管，同時(shí)打開計(jì)時(shí)器開始造影檢查。依據(jù)《肝臟超聲造影臨床應(yīng)用指南（2012）》將造影過程分為肝動(dòng)脈期（0～30 s）、門靜脈期（31～120 s）和延遲期（121 s～造影結(jié)束）。實(shí)時(shí)觀察肝臟及目標(biāo)病灶造影情況，并將檢查進(jìn)行全程記錄和存儲(chǔ)。

1.3 圖像分析

由本科室2 位具有5年以上肝臟超聲造影診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師（主任醫(yī)師及主治醫(yī)師各1 位）聯(lián)合進(jìn)行圖像分析及評(píng)估分類，2 位觀察者對(duì)所有患者的臨床診斷及其他檢查結(jié)果均不知情；對(duì)于分類不一致的病例，最終結(jié)果通過一致協(xié)商獲得。

1.4 超聲造影LI-RADS分類方法

參照2017 版超聲造影LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)，將入選病灶分為LR-3 類：中度可疑HCC；LR-4 類：HCC 可能性大但不能確診；LR-5 類：明確為HCC；LR-M 類：可能或明確的非HCC 惡性病灶。見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 和Medcalc 15.6 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)共選取163 例患者（192 個(gè)結(jié)節(jié)）。其中，男性129 例（79.1%），女性34 例（20.9%）；年齡25～87 歲，平均（55.7±11.9）歲；結(jié)節(jié)大小0.8～13.3 cm，平均（4.4±2.6）cm，位于肝左葉62 個(gè)（32.3%），肝右葉130 個(gè)（67.7%）；143 個(gè)（74.5%）呈低回聲，49 個(gè)（25.5%）呈偏高回聲。

2.2 超聲造影LI-RADS分類情況及病理診斷結(jié)果

根據(jù)超聲造影LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：LR-3 類17 個(gè)（8.9%），LR-4 類33 個(gè)（17.2%），LR-5 類120 個(gè)（62.5%），LR-M 類22 個(gè)（11.5%）（見表2）。各分類中病灶的典型超聲造影表現(xiàn)見圖1。各分類中病灶的CEUS 造影模式及相應(yīng)的HCC 發(fā)生率見表3。

表3 各分類中HCC病灶的CEUS增強(qiáng)、廓清模式及HCC所占比例 %

圖1 各分類病灶典型超聲造影圖像

表2 超聲造影LI-RADS分類情況、病理結(jié)果及各分類中HCC的PPV、NPV

2.3 超聲造影LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCC 的診斷效能

分別將LR-5 及LR-4+LR-5 作為診斷HCC 的陽性標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算兩個(gè)亞組的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、PPV、NPV。對(duì)LR-5 和LR-4+LR-5 兩個(gè)亞組的各項(xiàng)診斷效能進(jìn)行真實(shí)性評(píng)價(jià)（見表4），以此繪制相應(yīng)的ROC 曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）（見圖2）。

圖2 LI-RADS診斷HCC的ROC曲線圖

表4 LR-5和LR-4+LR-5兩個(gè)亞組的HCC診斷效能比較

3 討論

肝癌分原發(fā)和繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性肝癌主要包括HCC、ICC 和HCC-ICC，其中以HCC 最為常見，在原發(fā)性肝癌中所占比例在85%以上[7]。超聲造影可實(shí)時(shí)、清晰地顯示肝臟病灶內(nèi)部微循環(huán)灌注狀態(tài)及微血管分布情況，對(duì)HCC 的診斷及鑒別診斷具有很高的臨床價(jià)值[8]。美國放射學(xué)會(huì)的超聲造影LIRADS 分類標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)HCC 高危的肝臟局灶性病變患者超聲造影檢查的標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告系統(tǒng)，該標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)結(jié)節(jié)最大徑線、各期強(qiáng)化特點(diǎn)、造影劑開始填充時(shí)間，以及廓清時(shí)間、程度、方式等超聲造影表現(xiàn)，將病灶劃分為LR-1～LR-5、LR-M 及LR-TIV（明確靜脈瘤栓）等幾大類，旨在將超聲造影的診斷準(zhǔn)確性與LI-RADS 的標(biāo)準(zhǔn)化相結(jié)合，從而進(jìn)一步提高診斷效能，該標(biāo)準(zhǔn)目前仍在不斷更新及驗(yàn)證中，2017年在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了超聲造影檢查后對(duì)各類病灶的處理意見和建議等[9]。

HCC 的發(fā)生大多經(jīng)歷“肝硬化再生結(jié)節(jié)—不典型增生結(jié)節(jié)—肝癌”的過程[10-11]，在此過程中，病灶的血供由門靜脈為主逐漸演變?yōu)楦蝿?dòng)脈為主，同時(shí)腫瘤細(xì)胞不斷分泌促血管生成因子，使瘤內(nèi)血管快速增生、通透性增大且常伴動(dòng)靜脈瘺形成，因此HCC 多在肝動(dòng)脈期呈快速高增強(qiáng)，之后造影劑快速消退呈“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)模式[12-14]。本研究中81.4%（118/145）的HCC 呈這種典型表現(xiàn)，被正確劃分至LR-5 類。LR-5 類指超聲造影可明確診斷為HCC 的病灶，其目標(biāo)是對(duì)HCC 診斷的陽性預(yù)測(cè)值和特異性接近100%。TERZI 等[15]報(bào)道LR-5 類具有較高的陽性預(yù)測(cè)值（98.5%）及特異性（99.0%），且無ICC 被誤診的風(fēng)險(xiǎn)，本研究中其陽性預(yù)測(cè)值及特異性分別為98.3%和95.7%，與之相近。LR-5 類中僅有2 例被誤診，1 例HCC-ICC 和1 例LDGN，無ICC 被誤診。LR-4 類為高度懷疑但不能完全確定為HCC的病灶，既往文獻(xiàn)報(bào)道LR-4 類的陽性預(yù)測(cè)值在80%以上[15]，而本研究中僅為51.5%（17/33），主要由于本研究此類中大部分病灶為不典型增生結(jié)節(jié)及再生結(jié)節(jié)，但HCC 的發(fā)展是多步驟的過程，兩者均是HCC 形成的前體，尤其不典型增生結(jié)節(jié)被視為HCC 的癌前病變，文獻(xiàn)報(bào)道其癌變率高達(dá)99%[16]，若將其視為陽性，則本研究中LR-4 類的陽性預(yù)測(cè)值升至81.8%，因此在臨床工作中，不能對(duì)LR-4 類病灶放松警惕，需建議患者密切隨訪或進(jìn)一步檢查。SCHELLHAAS[17]的研究曾報(bào)道將LR-4+LR-5 類作為HCC 的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)可提供較好的診斷效能，但本研究結(jié)果表明將LR-5 類定為HCC陽性標(biāo)準(zhǔn)，其余病灶定為陰性，雖敏感性降低，但可提供較高的陽性預(yù)測(cè)值和特異性，明顯降低了其他病灶被誤診為HCC 的風(fēng)險(xiǎn)，并能夠避免ICC被誤診為HCC 的可能，可提供更好的診斷效能，兩者的AUC 分別為0.886（LR-5）、0.782（LR-4+5）。LR-3 類為中度懷疑HCC的病灶，既往不同文獻(xiàn)顯示LR-3 類中HCC 的陽性預(yù)測(cè)值有很大差別，TERZI等[15]多中心研究中報(bào)道為47.0%，而吳曉貝等[18]報(bào)道的為16.9%，本研究為17.6%，僅有3 例為HCC，其余病灶均為良性。目前關(guān)于LR-3 類診斷HCC 準(zhǔn)確率的文獻(xiàn)報(bào)道較少，其確切診斷價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。LR-3～LR-5 類的陽性預(yù)測(cè)值逐步升高，說明HCC 的患病風(fēng)險(xiǎn)也呈逐步升高趨勢(shì)，這與LR分類所預(yù)期的結(jié)果相符。

HCC 和ICC 均為肝臟惡性腫瘤，但二者的生物學(xué)行為及預(yù)后均不同，因此準(zhǔn)確鑒別二者對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義[19]。ICC 惡性度較高，超聲造影多表現(xiàn)為動(dòng)脈期周邊環(huán)狀或結(jié)節(jié)狀高增強(qiáng)伴早期迅速廓清，與HCC 相比其廓清時(shí)間更短、程度更顯著。研究報(bào)道ICC 外周主要由富血供的腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)血管組成，而中央主要為乏血供的纖維壞死組織構(gòu)成，因此常呈周邊環(huán)狀增強(qiáng)[20-21]。此外ICC 發(fā)生于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，其滋養(yǎng)血管主要為肝動(dòng)脈，而HCC 發(fā)生于肝細(xì)胞，其供養(yǎng)血管除肝動(dòng)脈外還有少量門靜脈，致使ICC 比HCC 造影劑廓清更快且更顯著[22]。本研究中10 例ICC 均被正確劃分至LR-M 類。LR-M 類指可能或明確的非HCC惡性病灶，本研究此類中63.6%（14/22）為非HCC 惡性病灶，另有31.8%（7/22）為HCC；吳曉貝等[18]報(bào)道LR-M 中65.0%為非HCC 惡性病灶，30.0%為HCC，3 例ICC 被誤診為HCC，表 明LR-M 對(duì)HCC 與 非HCC 惡性病灶間的準(zhǔn)確鑒別仍存在一定挑戰(zhàn)。通過LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)可將大部分HCC 及ICC 正確歸類，但仍有部分病灶由于超聲造影表現(xiàn)不典型而被誤診。此類中另有1 例肝膿腫良性病變，因動(dòng)脈期呈環(huán)狀高增強(qiáng)被誤認(rèn)為惡性，說明LR-M類中仍存在良、惡性病變間以及HCC 與非HCC 惡性病變間的病理交叉，病理活檢在LR-M 類中仍是必要的。

本研究還包括4 例HCC-ICC，其中2 例被正確劃分至LR-M 類，另外2 例因動(dòng)脈期高增強(qiáng)且廓清時(shí)間＞60 s、動(dòng)脈期等至低增強(qiáng)伴晚期輕度廓清分別被劃分至LR-5 和LR-4 類。LI-RADS 分類對(duì)HCC與HCC-ICC 的鑒別診斷價(jià)值尚不明確，2019年尹珊珊等[23]曾對(duì)此進(jìn)行初步研究，認(rèn)為HCC-ICC 是一種同時(shí)具有肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞分化特征的原發(fā)性肝癌，肝細(xì)胞為主導(dǎo)型超聲造影主要呈整體不均勻強(qiáng)化，膽管細(xì)胞為主導(dǎo)型超聲造影主要呈環(huán)狀不規(guī)則強(qiáng)化，部分病灶LI-RADS 分類有被判斷為HCC 的可能，需結(jié)合其他征象綜合判斷。

綜上所述，超聲造影LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCC 的診斷及鑒別診斷具有較高的臨床價(jià)值，對(duì)HCC 高危的肝臟局灶性病變患者具有較好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。LR-5 類對(duì)HCC 具有較高的陽性預(yù)測(cè)值及特異性，能夠明顯降低其他病灶誤診為HCC 的風(fēng)險(xiǎn)；LR-4 類的HCC 陽性預(yù)測(cè)值雖然較低，但其發(fā)展為HCC 的風(fēng)險(xiǎn)較高，需密切隨診；LR-3 類以良性病灶居多；LR-M 對(duì)HCC 與非HCC 惡性病灶具有一定的鑒別診斷價(jià)值，但仍存在挑戰(zhàn)，不能取代病理診斷。