覃 苑，李冰川，孫文忠

（廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1.內(nèi)分泌代謝科；2.耳鼻咽喉－頭頸外科，柳州 545000；3.廣西甲狀腺腫瘤精準防治研究重點實驗室，柳州 545000)

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）80%以上由彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves ?。┮?，高水平甲狀腺素對心臟機能產(chǎn)生毒性作用，引發(fā)甲狀腺毒癥性心臟?。╰hyrotoxic heart disease，THD）。THD 占甲亢患者的5%～10%，是導(dǎo)致患者死亡的嚴重并發(fā)癥[1]?，F(xiàn)有的研究已證實肌酸激酶、肌鈣蛋白、鈉尿肽水平可直接反映心肌損傷、心功能失代償程度[2-3]，但此時心臟往往已發(fā)生器質(zhì)性病變，治療效果不佳。在心肌損傷代償早期的眾多病理生理機制中，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激在心肌細胞的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起重要作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)血尿酸、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width,RDW）作為炎性反應(yīng)的標志物是主要心血管事件、心力衰竭的獨立危險因素[5-7]。高水平的甲狀腺素是否直接或間接地通過炎癥應(yīng)激途徑損傷心肌，目前相關(guān)的研究較少。本文旨在分析Graves 病合并THD 的影響因素及其預(yù)測價值，以期為THD的早期干預(yù)提供臨床指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、病例對照研究。選擇2017 年6 月至2020 年9 月廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的Graves 病合并THD 的患者為病例組（n=86 例），同時選擇同時期在本院收治的單純Graves 病患者為對照組（n=120 例）。病例納入標準：（1）對照組符合Graves 病診斷標準[8]，同時無原發(fā)性或繼發(fā)性的心臟疾??；（2）病例組符合美國心臟病協(xié)會制定的THD 診斷標準[9]；（3）年齡≥18 周歲；（4）1個月內(nèi)未使用經(jīng)驗證可影響本研究指標的治療（如：抗心律失常藥物、碘造影劑、利尿劑、放射碘等）。排除標準：（1）惡性腫瘤、多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤、伴瘤內(nèi)分泌綜合征等疾病；（2）冠心病、肺心病、風(fēng)濕性心臟病等其他原因引起的心臟?。唬?）血液疾病、風(fēng)濕免疫疾病、藥物、放化療、脾功能亢進、急性感染、輸血等引起的，或不明原因引起的血細胞數(shù)量、分布異常；（4）妊娠、精神疾病患者；（5）臨床資料不完整者。本研究患者均已簽署知情同意書并經(jīng)過廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 資料收集與定義 收集患者性別、年齡、既往病史、體格檢查資料以及實驗室檢查資料等?；颊咭话阗Y料通過本院電子病歷系統(tǒng)收集。空腹采集外周靜脈血，測定相關(guān)檢驗項目[載脂蛋白A（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoA2）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）；促甲狀腺激素（TSH）；抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）；血尿酸；中性粒細胞；淋巴細胞；紅細胞分布寬度（RDW）]，需排除有溶血、凝血及脂血等情況的血液標本，所有檢驗項目及心電圖、心臟B 超及胸片等器械檢查由廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院相應(yīng)檢驗科、醫(yī)技科室嚴格按照操作技術(shù)規(guī)程完成，并準確記錄檢驗時間及結(jié)果。NLR=中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值。心功能評估參照NYHA分級標準[3]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 3.5.1（https://www.r-project.org/）進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25～P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon 檢驗。計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析影響Graves病合并THD的因素，將單因素Logistic回歸分析P＜0.15的因素及專業(yè)上認為可影響Graves 病合并THD 的因素納入多因素Logistic 回歸，并執(zhí)行逐步回歸。采用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評估各影響因素對Graves 病合并THD 的預(yù)測價值，計算ROC 曲線下面積（AUC）、準確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入206 例患者進行分析，其中病例組86例（41.7%），男女比例為：1∶3.29，平均（48.02±14.07）歲；對照組120 例（58.3%），男女比例為：1∶1.32，平均（45.31±11.39）歲。兩組臨床資料比較發(fā)現(xiàn)，無論是對照組還是病例組，女性占比均高于男性。性別、血尿酸、中性粒細胞、淋巴細胞、NLR 和RDW 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 Graves 病合并THD 的影響因素分析 單因素Logistic 回歸結(jié)果顯示，性別、血尿酸、中性粒細胞、淋巴細胞、NLR和RDW是影響Graves病合并THD的潛在因素（P＜0.05），見表2。將單因素分析中P＜0.15 的因素納入多因素Logistic 回歸，并執(zhí)行逐步回歸，發(fā)現(xiàn)年齡大（OR=1.06，95%CI:1.02～1.10，P=0.007）及血尿酸（OR=1.03,95%CI:1.02～1.04，P＜0.001）、NLR（OR=2.00,95%CI:1.27～3.16,P=0.003）和RDW（OR=1.66,95%CI:1.21～2.27，P=0.002）水平升高是Graves病合并THD的危險因素，見表3。

表2 影響Graves病合并THD的單因素Logistic回歸

表3 影響Graves病合并THD的多因素Logistic回歸分析

2.3 影響因素的診斷價值 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，年齡、血尿酸、NLR 和RDW 的截斷值分別為47.5、368.0、1.323、13.65，相對應(yīng)的AUC 分別為0.569（95%CI:0.487～0.650）、0.924（95%CI:0.887～0.961）、0.726（95%CI:0.657～0.796）和0.708（95%CI:0.636～0.781），進一步將年齡、血尿酸、NLR 和RDW 聯(lián)合診斷Graves 病合并THD，其診斷效能有所提高（AUC=0.960,95%CI:0.937～0.984），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4、圖1。

圖1 年齡、血尿酸、NLR 和RDW 預(yù)測Graves 病合并THD的ROC曲線

表4 年齡、血尿酸、NLR和RDW預(yù)測Graves病合并THD的價值

3 討論

目前臨床上，Graves 病患者符合THD 診斷標準[9]時，心臟往往已發(fā)生惡性心律失常、心臟擴大、心功能不全等不可逆轉(zhuǎn)的改變。若能及時診斷和治療，絕大多數(shù)的心臟病變可緩解甚至恢復(fù)正常。探尋早期預(yù)測THD的指標，為臨床早期干預(yù)提供證據(jù)支持顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡大及血尿酸、NLR和RDW水平高是THD的危險因素（均P＜0.05），均對預(yù)測THD的發(fā)生有一定的價值，聯(lián)合這些因素可進一步提高其預(yù)測效能。

甲亢狀態(tài)下腺苷三磷酸消耗量增加，產(chǎn)生大量腺嘌呤核糖核苷酸，通過嘌呤代謝造成尿酸水平升高；另外高水平的甲狀腺素通過抑制腎小管功能，降低尿酸的排泄量，進一步升高血尿酸水平[10]，細胞內(nèi)過度累積的尿酸作為一種促氧化劑，激活I(lǐng)L-1β、IL-6、TNF-γ 等誘發(fā)心肌細胞溶解、凋亡及纖維化，導(dǎo)致心律失常及心肌重構(gòu)[4]。本研究的多因素Logistic 回歸分析也表明，血尿酸的升高是THD 的危險因素，ROC曲線分析顯示，單一指標中AUC最高的為血尿酸（AUC=0.924），是預(yù)測THD發(fā)生的可靠指標。本研究對照組的血尿酸水平不高（本院參考值范圍：142～416 μmol/L），這與以往大多數(shù)研究結(jié)果不一致。產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能為：首先，本研究納入樣本量較少，未收集健康對照組進行比較。其次，我們推測甲亢狀態(tài)與持續(xù)時間造成的缺氧應(yīng)激環(huán)境，可加速黃嘌呤氧化酶和脫氫酶的催化速度[11]，從而影響尿酸水平。Sato 等[12]研究曾發(fā)現(xiàn)Graves 病患者的腎血流明顯增加、尿酸清除率升高，血尿酸清除率增加可能會造成甲亢早期血尿酸水平一過性的正常。本研究顯示血尿酸的最佳截斷值為368.0 μmol/L，有較高的特異度和良好的敏感度。該結(jié)果提示血尿酸＞368.0 μmol/L的甲亢患者有可能是THD的潛在風(fēng)險人群，單次心電圖的正常結(jié)果尚不能完全排除陣發(fā)性心律失常，若進一步完善24 h動態(tài)心電圖、心臟B超等檢查，可能會更加及時地評估心臟是否存在電重構(gòu)和心肌重構(gòu)的相關(guān)病變。此類患者臨床隨訪中，除了定期復(fù)查甲狀腺功能，亦要嚴密監(jiān)測血尿酸及重視心臟病變的篩查。

NLR作為一種復(fù)合炎癥標記物，綜合反應(yīng)了以中性粒細胞為主的快速免疫途徑和以淋巴細胞為主的長期免疫途徑。本研究結(jié)果顯示，NLR作為危險因素，在THD 的診斷上有較高的預(yù)測價值（AUC=0.726）。Erdal 等[13]發(fā)現(xiàn)甲亢應(yīng)激狀態(tài)下，機體分泌大量的內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇激素，引起中性粒細胞增多、淋巴細胞計數(shù)下降，當(dāng)活化的中性粒細胞產(chǎn)生的多種蛋白水解酶濃度過高時，會激發(fā)氧自由基致心肌損傷、心功能受損，NLR 與心衰病死率呈正相關(guān)。ROC 曲線分析顯示NLR 截斷值為1.323，敏感度為0.837，且臨床數(shù)據(jù)易獲得，計算簡單，可作為一個便捷的THD 篩查、預(yù)測工具。Ma等[14]在對152例輕度認知功能障礙患者進行的一項隨機對照試驗中觀察到，葉酸可以降低患者外周血炎性細胞因子水平，補充葉酸能否降低甲亢患者NLR水平，有待后續(xù)臨床觀察證實。

RDW 是紅細胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，Rebrova等[15]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下累積的脂質(zhì)過氧化物可抑制紅細胞膜質(zhì)子泵的活性，細胞發(fā)生腫脹最終導(dǎo)致RDW 升高。本研究中RDW 升高是THD 的危險因素，甲亢高代謝狀態(tài)引起機體缺氧，RDW改變所致的微循環(huán)障礙進一步介導(dǎo)TNF-α、IL-6 等炎癥細胞的大量釋放，造成心肌損傷。RDW 作為血常規(guī)中一個固定參數(shù)，可成為THD 預(yù)測的簡易標記（AUC=0.708）。Mohamed 等[16]和Seo 等[17]最近的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗、高血壓可導(dǎo)致RDW 升高，高水平的甲狀腺素拮抗胰島素、促交感神經(jīng)興奮，引起糖耐量異常、血壓升高。本研究中RDW 的最佳截斷值（13.65%）可精細臨床對甲亢患者血糖、血壓干預(yù)的切入值，及時干預(yù)異常的代謝狀態(tài)，降低心臟損害的發(fā)生風(fēng)險。

隨著年齡增大，心臟對甲狀腺激素毒性作用耐受性下降。Otto等[18]研究發(fā)現(xiàn)正常人群隨著年齡的增長，血尿酸水平有遞增趨勢。一項回顧性隊列研究證實雌激素水平下降可能是導(dǎo)致絕經(jīng)后女性高尿酸血癥的重要原因[19]。本研究顯示，年齡的增加與Graves 病合并THD 的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)關(guān)系（OR=1.06，95%CI:1.02～1.10，P=0.007），年齡的最佳截斷值（47.5 歲）處于女性圍絕經(jīng)期，雌激素水平波動對尿酸代謝起著至關(guān)重要的作用。甲亢狀態(tài)下炎癥氧化應(yīng)激效應(yīng)放大，血尿酸和NLR、RDW通過不同的機制損傷心肌功能，進一步將上述危險因素聯(lián)合預(yù)測THD，其診斷效能有所提高（AUC=0.960），陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別達0.894（95%CI:0.829～0.960）、0.917（95%CI:0.868～0.966）。

本研究存在局限性，以下問題還有待解決：（1）本研究為單中心的病例對照研究，收集納入的樣本量較少，后續(xù)可進行多中心、大量本的數(shù)據(jù)驗證。增設(shè)正常對照組和治療前后對照組，以觀察疾病控制情況。（2）有病例對照研究[20]和橫斷面研究[21]已證明，甲亢的持續(xù)時間、療程長短可能與心血管風(fēng)險的增加有關(guān)。由于本回顧性研究未能全面收集這些因素，可能會高估或低估年齡、血尿酸、NLR、RDW 等因素與THD 的真實關(guān)聯(lián)，但基于這些因素構(gòu)建的診斷模型的AUC 高達0.960，表明本研究的結(jié)果仍有一定的價值。（3）性激素水平影響氧化應(yīng)激的效應(yīng)，女性按絕經(jīng)情況分層之后，有待進一步探討。（4）本研究尚未對血尿酸進行腎功能校正，后續(xù)增加腎臟尿酸排泄率測定，可能有助于指導(dǎo)降尿酸藥物種類的選擇。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡大及血尿酸、NLR和RDW水平高是THD的危險因素，均對預(yù)測THD的發(fā)生有一定的價值。血尿酸、NLR 和RDW 為臨床上易獲取的檢驗指標，更便于疾病的預(yù)測和早期診斷，通過干預(yù)體內(nèi)炎性應(yīng)激狀態(tài)，降低危險因素，可能對降低THD的發(fā)生具有一定的作用。