張嘯天 柯重偉

摘 要 幽門螺桿菌是革蘭陰性、微需氧的細(xì)菌，生存于胃部及十二指腸的各區(qū)域內(nèi)，與消化性潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤等疾病密切相關(guān)。對(duì)幽門螺桿菌感染，臨床上常采用抗生素治療，但因細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，治療效果不理想。本文綜述幽門螺桿菌感染治療的最新研究進(jìn)展，指出不同治療方案在治療幽門螺桿菌感染方面的作用。

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌 抗生素 耐藥性

中圖分類號(hào)：R517.9； R453.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）01-0022-03

Progress in the treatment of drug-resistant Helicobacter pylori infection

ZHANG Xiaotian， KE Chongwei

（Department of General Surgery， the Fifth People’s Hospital of Shanghai， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Helicobacter pylori is a Gram-negative， micro-aerobic bacterium that lives in various regions of the stomach and duodenum and and is closely related to peptic ulcer， gastric cancer， gastric lymphoma and other diseases. Antibiotic therapy is often used in Helicobacter pylori infection， but the problem of antibiotic resistance is becoming more and more serious. This paper reviewed the latest research progress in the treatment of Helicobacter pylori infection， and pointed out the role of different treatments in the treatment of Helicobacter pylori infection.

KEy wORDS Helicobacter pylori； antibiotics； drug-resistance

1 耐藥現(xiàn)狀

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）在體外對(duì)多種抗生素敏感，但在體內(nèi)只能使用少數(shù)抗生素來(lái)治療。在抗生素應(yīng)用過(guò)程中，由于有限的抗生素選擇和抗Hp治療的頻繁性，所以加劇了Hp耐藥性的產(chǎn)生。臨床上最常見(jiàn)的Hp耐藥性是對(duì)克拉霉素、甲硝唑和氟喹諾酮類藥物的三重耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，Hp對(duì)阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率分別為4.55%（95% CI：3.96～5.22%）、27.22%（95% CI：25.89～28.58%）、39.66%（95% CI：38.20～41.15%）、22.48%（95% CI：21.24～23.76%）[1]。目前，Hp的耐藥問(wèn)題已經(jīng)日益嚴(yán)重，急需新的、有效的治療方法來(lái)解決這一難題。

2 耐藥機(jī)制研究

研究發(fā)現(xiàn)Hp0939、Hp0497和Hp0471轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響Hp的藥物外流，由于外排泵參與了細(xì)菌多藥耐藥和生物膜的形成，因此推測(cè)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能參與了Hp的多藥耐藥和生物膜的形成[2]。對(duì)抗耐藥性的另一個(gè)方法是識(shí)別病原體基因組編碼的關(guān)鍵酶，由于關(guān)鍵酶對(duì)關(guān)鍵代謝過(guò)程的干擾，抑制這些酶可能會(huì)損害微生物的生長(zhǎng)或毒力。研究者對(duì)致病微生物和非致病微生物的基因組研究發(fā)現(xiàn)，碳酸酐酶是可能的抗菌靶標(biāo)，這些結(jié)果顯示可以將關(guān)鍵酶視為研究耐藥性作用機(jī)制的突破口[3]。

3 新的治療方法

3.1 鉍劑四聯(lián)療法（bismuth-containing quadruple therapy， BQT）

標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法是最常用的療法之一，由質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor， PPI）、阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑組成。該方案應(yīng)持續(xù)10～14 d才能達(dá)到根除Hp的最佳效果，而且僅在低耐藥區(qū)才效果明顯[4]。一些地區(qū)Hp對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率已經(jīng)達(dá)到甚至超過(guò)了公認(rèn)的閾值，克拉霉素三聯(lián)療法可能不再是合適的一線經(jīng)驗(yàn)性治療方案，應(yīng)該考慮鉍劑四聯(lián)療法。鉍類藥物與抗生素作為四聯(lián)療法在根除Hp方面顯示出極高的成功率，已被證實(shí)是根除Hp的有效方案，尤其是對(duì)抗生素耐藥菌株[5]。研究發(fā)現(xiàn)，由于Hp對(duì)克拉霉素耐藥率升高，10 d以上的鉍劑四聯(lián)療法比14 d三聯(lián)療法在療效和安全性方面更可取[6]。

3.2 沃諾拉贊（vonoprazan）的治療

新型的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)酸阻滯劑沃諾拉贊已被用于根除Hp，作為一種新的、有效的抑酸藥物，與常規(guī)PPI相比，其對(duì)胃酸的抑制更快、更強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。此外，其不需要藥理激活，半衰期更長(zhǎng)，對(duì)胃酸分泌有強(qiáng)烈而持久的抑制作用，并在胃內(nèi)產(chǎn)生不適合Hp生長(zhǎng)的中性環(huán)境。研究表明，以沃諾拉贊為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法療效優(yōu)于以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，且耐受性更好，同時(shí)降低了不良事件發(fā)生率[8]。

3.3 序貫療法

在一線治療中，可以選擇左氧氟沙星或含大環(huán)內(nèi)酯的替代療法[9]，有研究比較了序貫治療10 d和14 d與三聯(lián)治療14 d的療效，發(fā)現(xiàn)序貫療法根除Hp感染優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，表明序貫療法可以作為治療Hp感染的標(biāo)準(zhǔn)一線療法[10]。與此同時(shí)，10 d的序貫療法可以成為治療初級(jí)患者Hp感染的標(biāo)準(zhǔn)療法[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)，比較不同根除Hp方案，結(jié)果表明，使用益生菌加三聯(lián)療法10～14 d是較好的根除Hp方案[12]。

3.4 益生菌

乳酸乳球菌、雷氏乳桿菌和保加利亞乳桿菌等益生菌產(chǎn)生的多肽和非多肽抗病原體物質(zhì)可以抑制Hp的生長(zhǎng)和粘附過(guò)程。除此之外，益生菌可以對(duì)根除Hp感染期間可能發(fā)生的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉和味覺(jué)障礙提供有益的影響[13]?？赡艿臋C(jī)制包括抑制Hp的定植和粘附，減輕Hp引起的炎癥，調(diào)節(jié)Hp的免疫反應(yīng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。研究者發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌作為三聯(lián)療法的輔助治療，還可以提高三聯(lián)療法的效率，降低成人和兒童與三聯(lián)療法相關(guān)的腹瀉的發(fā)生率[14]。

3.5 維生素

維生素（如維生素C、E）可減少氧化反應(yīng)，清除活性氧，降低胃液中亞硝胺含量，發(fā)揮抗氧化作用，可能在胃癌發(fā)生中起到保護(hù)作用。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)22年的干預(yù)，Hp治療2周，補(bǔ)充維生素7.3年，可以降低胃癌的發(fā)病率和死亡率。Han等[16]研究報(bào)道了維生素D缺乏與Hp感染風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系。

3.6 其他

1）抗Hp化合物 抗Hp化合物可能是一種緩解Hp對(duì)抗生素耐藥的有效藥物。最新研究發(fā)現(xiàn)有4種藥物（芹菜素、白楊素、山奈酚和橙皮素）對(duì)Hp有較高的殺菌活性。值得注意的是，白楊素與克拉霉素或甲硝唑有協(xié)同作用，橙皮素與克拉霉素或甲硝唑有相加或協(xié)同作用，發(fā)揮了他們作為輔助治療方案的潛在作用，特別是在治療多重耐藥的Hp菌株方面[17]。

2）黃曲霉毒素抑制劑 黃曲霉毒素是一種小分子可溶性電子傳遞蛋白，參與不同的代謝途徑，已被證明是一種對(duì)抗細(xì)菌感染有希望的蛋白質(zhì)[18]。研究結(jié)果表明，一系列以硝基苯并噁二唑?yàn)榛A(chǔ)的黃曲霉毒素抑制劑，具有毒性低，對(duì)甲硝唑、克拉霉素和利福平耐藥的Hp菌株有效的優(yōu)點(diǎn)。此外，這些抑制劑還能夠降低Hp在胃的定植率，并能在60%的感染小鼠中根除Hp[19]。結(jié)果表明，這些黃曲霉毒素抑制劑構(gòu)成了一個(gè)新的特異性抗菌劑家族，在未來(lái)有助于解決Hp對(duì)抗生素的耐藥性問(wèn)題。

3）抗菌肽（antimicrobial peptides， AMPs） AMPs最近被廣泛證實(shí)是對(duì)抗病原微生物的抗生素的有效替代品。這些化合物是由各種生物體的細(xì)胞產(chǎn)生的，作為其先天免疫的一部分，提供對(duì)各種病原體（細(xì)菌、病毒和真菌）的保護(hù)，以及作為免疫反應(yīng)的媒介。能夠精確地作用于陰離子細(xì)菌膜，增加膜的通透性并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，除了作用于細(xì)胞膜外，一些AMPs還干擾不同的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，如轉(zhuǎn)錄、翻譯或細(xì)胞壁的生物合成[20]。盡管抗生物被膜的研究還處于起步階段，但已發(fā)現(xiàn)兩種（IDR-1018和DJK-5）人工合成的抗生物被膜肽對(duì)Hp生物被膜有抑制作用[21]。

4）口服疫苗 在疫苗研究方面發(fā)現(xiàn)，以釀酒酵母為基礎(chǔ)的口服疫苗可以有效地降低Hp感染后的細(xì)菌載量。研究結(jié)果表明，以釀酒酵母為基礎(chǔ)的疫苗可以作為未來(lái)開(kāi)發(fā)、有前途的細(xì)菌口服疫苗的候選者[22]。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著治療中廣泛耐藥的出現(xiàn)，急切需要尋找既能具有抗菌作用，又能增強(qiáng)抗生素活性的新物質(zhì)。一方面，在研發(fā)藥物時(shí)，需要對(duì)Hp多藥耐藥機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，以確定發(fā)現(xiàn)新的治療方向，在此基礎(chǔ)上，促進(jìn)現(xiàn)有藥物的重新利用以及新藥物的研究開(kāi)發(fā)。另一方面，在應(yīng)用這些藥物時(shí)，需要進(jìn)一步了解藥物的抗菌性能，如最低抑菌濃度和最低殺菌濃度，劑量和時(shí)間依賴的作用模式等。充分把握好研發(fā)和合理使用藥物才能更好的解決治療中耐藥性的難題。

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