肖偉，張宏偉，黃丹，陳匡榮，陳澤莉，張莉

(資陽市第一人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 資陽 641300)

原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是起源于肝細胞的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率較高，在我國腫瘤發(fā)病率和腫瘤致死病因中分別居于第4位和第3位[1]。多數(shù)HCC 患者就診時已失去手術機會，經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)則是無法行外科手術切除的HCC患者的首選治療方法，能夠盡可能延長患者生存時間、改善生存質量[2]HCC患者經(jīng)TACE治療后仍存在進展或復發(fā)的風險，因此，早期準確評價術后腫瘤殘存及其血供情況、客觀評估TACE的療效，對及時采取進一步治療措施、提高患者中遠期生存率具有重要意義[3]。目前磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)已逐漸替代CT成為TACE治療HCC療效評估的影像學檢查方法，但常規(guī)MRI檢查主要依據(jù)腫瘤形態(tài)學變化情況評價療效[4]；而功能性MRI技術能夠從功能學角度先于腫瘤形態(tài)學改變判斷療效，其中擴散加權成像(diffused-weighted imaging，DWI)可通過判斷病變組織擴散程度評價療效，其較好的評估效能已經(jīng)臨床證實[5]。近年有研究指出體素內不相干運動擴散加權成像(intra-voxel incoherernt motion diffused-weighted imaging，IVIM-DWI)能夠通過定量參數(shù)分別評價組織的擴散系數(shù)及組織微血管灌注，對腫瘤治療反應進行判斷，評估效能優(yōu)于DWI，但目前該技術應用主要集中于肝臟腫瘤的良惡性判斷，用于療效評估的研究則較少[6-7]。本研究分析IVIM-DWI評估HCC患者TACE治療后效果的應用價值，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2019年1月—2021年1月收治的HCC患者120例。納入標準：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[8]診斷標準，經(jīng)病理學檢查確診；(2)參照《中國肝細胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療(TACE)臨床實踐指南》[9]內容，符合TACE治療適應證；(3)無MRI檢查禁忌癥，治療前后均可配合研究進行MRI檢查；(4)對研究知情同意。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤;(2)無法配合研究進行隨訪;(3)過敏體質;(4)存在嚴重呼吸道疾病;(5)有精神病史。

1.2 方法

1.2.1MRI檢查 檢查儀器為荷蘭Philips公司的Achieve1.5T MR掃描儀。檢查時間：TACE治療前1～3 d、TACE治療后7～10 d各檢查1次。檢查前，患者常規(guī)禁食，并接受呼吸訓練指導。掃描序列為屏氣橫軸位T1WI雙回波序列，橫軸位T2WI脂肪抑制序列，呼吸觸發(fā)橫軸面IVIM-DWI。掃描參數(shù)：(1)TE 2.9 ms，TR 250 ms，矩陣288×192，F(xiàn)OV 34～38 cm，層厚/層間距6.0/0.6 mm，掃描16～22 s；(2)TE 100～130 ms，TR 6 000～7 000 ms，矩陣288×224，F(xiàn)OV 34～38 cm，層厚/層間距6.0/0.6 mm，掃描層數(shù)20～24；(3)TE 60.8 ms，TR 3 529 ms，矩陣128×160，F(xiàn)OV 28 cm×34 cm～32 cm×40 cm，層厚/層間距5.0/0.5 mm，b值選擇0、10、20、50、100、150、200 s/mm2(采集2次)和400、600、800、1 000、1 200 s/mm2(采集3次)。

1.2.2IVIM-DWI圖像處理 將IVIM-DWI數(shù)據(jù)均導入PHILIPS-ACHIEVA自帶的工作站進行處理，采用單指數(shù)模型處理生成標準表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖、計算ADC值；再采用雙指數(shù)模型計算，分別得到慢速表觀擴散系數(shù)(slow apparent diffusion coefficient，D)、快速表觀擴散系數(shù)(fast apparent diffusion coefficient，D*)及快速擴散成分所占比例(fraction of fast apparent diffusioncoefficient，f)；結合T2WI脂肪抑制圖像勾畫病灶內含實性成分最多的最大層面，盡量避開病變含有出血區(qū)的層面；手動繪制感興趣區(qū)，同一病灶的所有數(shù)據(jù)均重復測量3次，取平均值。

1.2.3TACE治療和療效評估 參照《中國肝細胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療(TACE)臨床實踐指南》[9]內容給予患者TACE治療，治療藥物包括注射用鹽酸吡柔比星、注射用奧沙利鉑、注射用洛鉑、碘化油注射液、明膠海綿顆粒栓塞劑及栓塞微球。治療后根據(jù)HCC療效評估改良的實體瘤療效評價標準[10]評價療效，分為穩(wěn)定組(完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定)和進展組(疾病進展)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者基線資料及TACE治療結果

120例患者中男68例、女52例，36～75歲、平均(52.92±10.47)，Child-Pugh肝功能分級為A級82例、B級38例，腫瘤直徑3～10 cm、平均(5.62±2.17)cm，病理分級為Ⅰ級56例、Ⅱ級37例、Ⅲ級27例，乙肝病史116例、丙肝病史4例，86例患者甲胎蛋白指標均明顯升高。經(jīng)TACE治療后，穩(wěn)定組患者72例、進展組患者48例，兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、乙肝和丙肝病史比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病理分級分布比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 穩(wěn)定組和進展組HCC患者一般資料比較[n(%)]

2.2 TACE治療前后IVIM參數(shù)變化

TACE治療后，HCC患者ADC、D值水平高于治療前，D*、f值低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。穩(wěn)定組患者治療前的ADC、D值高于進展組，治療前后的D*和治療后的f值低于進展組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 HCC患者TACE治療前后IVIM參數(shù)變化

表3 TACE治療前后穩(wěn)定組和進展組IVIM參數(shù)變化

2.3 IVIM參數(shù)評估TACE療效的效能

TACE治療HCC療效評估中，治療前ADC、D*值和治療后D*、f值評估TACE治療HCC療效的曲線下面積分別為0.701、0.759、0.609、0.644，而治療前聯(lián)合和治療后聯(lián)合評估的曲線下面積為0.809、0.667，治療前聯(lián)合評估效能最好。見表4和圖1。

表4 IVIM參數(shù)評估TACE對HCC療效的效能

圖1 IVIM參數(shù)評估TACE療效的ROC曲線

3 討論

HCC是富含血管的惡性腫瘤，有豐富的側支循環(huán)及腫瘤多中心起源。HCC患者可通過TACE治療延長生存期，早期了解TACE治療后殘存腫瘤組織及病灶周圍血管再生情況是避免腫瘤復發(fā)、轉移的關鍵。但既往臨床對其療效評價主要集中與腫瘤形態(tài)學方面的觀察，而因TACE治療后早期未出現(xiàn)形態(tài)學改變時，在細胞密度和腫瘤血流灌注方面已經(jīng)發(fā)生變化，故形態(tài)學評價無法了解腫瘤功能和活體形態(tài)，難以通過檢測微血管密度對機體微循環(huán)功能等功能學方面的信息進行療效評價[11-12]。而隨著影像學技術的發(fā)展，IVIM-DWI技術以DWI為理論基礎，能夠從功能學角度對病變組織的擴散程度進行評價，目前用于癌癥診斷中已顯示了良好效能，或可成為HCC患者TACE治療后早期療效評價的有效評估工具，但相關研究較少[13-14]。

DWI理論中，毛細血管網(wǎng)中的血流灌注能夠增加DWI信號衰減，出現(xiàn)假擴散信號，使DWI反映的細胞生物學信息受到限制。IVIM-DWI則將組織內水分子的無規(guī)則運動和毛細血管內的血流灌注分離開，即將組織的真性擴散和假性擴散分離開，分別評估組織的擴散情況和灌注情況，在腫瘤病灶中能夠可以反應細胞組織密度和腫瘤血供狀態(tài)，從而為臨床診治提供定量信息[15]。IVIM-DWI基于單指數(shù)模型可獲得ADC值，ADC值在腫瘤早期診斷、療效評價及預后預測總均具有良好應用價值，但其并不單純反應組織水分子擴散，還受到毛細血管網(wǎng)血流灌注效應的影響，因此存在一定局限性[16]。IVIM-DWI基于雙指數(shù)模型則可獲得D、D*和f值三個定量參數(shù)，其中，D值代表單純的擴散效應，其去除了灌注效應的影響，相較于ADC值更能準確反映組織內水分子的擴散；D*值能夠體現(xiàn)毛細血管流速；f值能反映血管生成速度；D*值和f值從毛細血管網(wǎng)的流速和毛細血管容積占比情況分別描述毛細血管網(wǎng)的微循環(huán)灌注信息，因此二者具有相同的變化趨勢[17-18]。既往研究指出，HCC患者機體出現(xiàn)腫瘤組織后，細胞密度增加，核質比增加，水分子擴散受限，毛細血管血液運動發(fā)生異常，存在微循環(huán)功能障礙，表現(xiàn)為ADC、D值明顯下降，D*值和f值明顯增高[19]。而本研究中，患者經(jīng)TACE治療后，ADC、D值升高而D*值和f值降低，表明TACE治療后患者腫瘤病灶水分子擴散受限、微循環(huán)功能障礙的情況得到緩解，病灶得到一定控制，IVIM參數(shù)變化反映TACE治療后腫瘤組織處于缺血缺氧狀態(tài)，局部高濃度的細胞毒作用在殺滅腫瘤細胞時增加了腫瘤細胞的通透性，使大量細胞內液流出，細胞外水分子自由度提高、擴散運動增強，故ADC值、D值升高而D*值和f值降低。進一步分析進展組和穩(wěn)定組患者參數(shù)差異發(fā)現(xiàn)，相較于進展組患者，穩(wěn)定組患者治療前的ADC、D值更高、治療前后D*值和治療后的f值更低，說明術后病情穩(wěn)定患者，其治療前后細胞密度和腫瘤血流灌注狀況均優(yōu)于進展患者，這提示術前細胞密度。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，治療前ADC、D*值和治療后D*、f值均能夠較好評估TACE治療HCC療效，但治療前ADC、治療后D*評估療效的特異度均較低，而治療前參數(shù)聯(lián)合評估、治療后參數(shù)聯(lián)合評估效能均優(yōu)于對應單一指標，且以治療前聯(lián)合評估效能最佳，這表明HCC患者在TACE治療前后均可進行IVIM-DWI檢查，對療效進行預測和客觀評價。但本研究評估效能結果與朱正等[20]研究結果存在一定差異，可能與患者個體差異及ROI選擇不同有關。

綜上所述，HCC患者在TACE治療前后均可進行IVIM-DWI檢查，利用IVIM參數(shù)進行療效預測和療效評價，為后續(xù)治療提供指導。但本研究未涉及超早期指標的檢測及相關參數(shù)變化值得分析，有待在后續(xù)研究中加以分析。