薛貽敏，陳美琪，黃廷烽，陳明光，陳茜，陳鋒

1福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福州 350001；2福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)四科，福州 350001；3福建省立醫(yī)院急診科/福建省急診醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350001

液體復(fù)蘇是膿毒性休克患者的一線治療措施，可以快速增加有效循環(huán)血量，改善器官及組織的灌注[1]，而不恰當(dāng)?shù)囊后w治療可能會加重患者的容量負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致預(yù)后不良，故臨床醫(yī)師需對患者的容量反應(yīng)性做出準(zhǔn)確判斷[2-3]。被動抬腿試驗(yàn)(passive leg raising，PLR)可模擬內(nèi)源性液體沖擊，且?guī)缀醪皇芑颊咦灾骱粑⑿穆墒С５挠绊?，是可靠且安全的容量反?yīng)性評估手段。但PLR預(yù)測容量反應(yīng)性的效應(yīng)短暫，需要聯(lián)合能快速、持續(xù)監(jiān)測心排量(cardiac output，CO)變化的方法[4]。傳統(tǒng)的有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)通常存在操作難度高、監(jiān)測費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)，使PLR在臨床的應(yīng)用受到一定限制。每搏連續(xù)無創(chuàng)血壓監(jiān)測系統(tǒng)(continuous non-invasive arterial pressure monitor，CNAP)是無創(chuàng)動脈波輪廓分析技術(shù)的代表，具有快速、準(zhǔn)確、無創(chuàng)及連續(xù)監(jiān)測等特點(diǎn)，目前主要用于監(jiān)測圍術(shù)期麻醉患者的血流動力學(xué)指標(biāo)，指導(dǎo)液體管理[5]，但其在膿毒性休克患者中的應(yīng)用少見報(bào)道。本研究采用CNAP實(shí)時(shí)監(jiān)測PLR前后的CO變化，評估其對膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性觀察2019年7月-2020年7月就診于福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)四科的膿毒性休克的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6]中關(guān)于膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦；(2)嚴(yán)重出血性疾病者；(3)嚴(yán)重心律失?；驀?yán)重心功能不全無法進(jìn)行容量負(fù)荷試驗(yàn)(volume expansion，VE)者；(4)先天性心臟病或合并嚴(yán)重心臟瓣膜病者；(5)行主動脈內(nèi)球囊反搏治療者；(6)下肢截肢、下肢靜脈血栓形成或腹腔內(nèi)高壓無法完成PLR者；(7)嚴(yán)重上肢動脈硬化或CNAP監(jiān)測末梢灌注信號(perfusion index，PI)無法通過者；(8)嚴(yán)重水腫或手指缺失無法使用指套者。PLR或VE過程中出現(xiàn)嚴(yán)重容量過負(fù)荷表現(xiàn)(如患者出現(xiàn)氣促，聽診肺部出現(xiàn)新的濕啰音或原有濕啰音增加，末梢血氧飽和度降低等)者予以剔除。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有37例膿毒性休克患者入選，1例在VE過程中出現(xiàn)明顯氣促、肺部濕啰音增多表現(xiàn)，予以剔除，最終納入36例患者。本研究通過福建省立醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批號：K2019-06-015)，所有監(jiān)測及治療均得到患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 監(jiān)測前準(zhǔn)備 所有患者均給予床旁心電監(jiān)護(hù)(SolarTM8000M/i Patient Monitor，美國GE公司)監(jiān)測生命體征，記錄患者年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、感染部位、感染相關(guān)器官功能衰竭(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)評分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分、機(jī)械通氣及呼吸機(jī)參數(shù)(壓力支持和呼氣末正壓)、去甲腎上腺素使用劑量等。患者入科后均留置鎖骨下靜脈導(dǎo)管(FV-3766，廣東百合醫(yī)療科技股份有限公司)，在呼氣末測定中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)(DPT-248，浙江辰和醫(yī)療設(shè)備有限公司)。呼吸機(jī)參數(shù)及去甲腎上腺素使用劑量在PLR、VE前后均維持恒定，儀器操作及數(shù)據(jù)收集均由同一位熟練應(yīng)用CNAP(CNSystems Medizintechnik AG，奧地利)技術(shù)的重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit，ICU)主治醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.2.2 PLR、VE及CNAP監(jiān)測 采用CNAP監(jiān)測PLR、VE前后血流動力學(xué)指標(biāo)的變化，連接CNAP控制器及測壓袖帶，將合適的袖帶依據(jù)箭頭標(biāo)記安置在患者右上臂，在患者右手相鄰的兩個手指根部套入雙指套(試驗(yàn)前后雙指套位置不變)，輸入患者的性別、年齡、身高、體重及測得的CVP，PI顯示通過后，序貫進(jìn)行PLR及VE[7]。PLR前：抬高患者軀干45°，下肢置水平位；PLR：患者取仰臥位，抬高雙下肢45°，持續(xù)1 min；VE前：完成PLR后恢復(fù)45°的半坐臥位，休息5 min；VE：10 min內(nèi)快速輸注乳酸鈉林格注射液(浙江天瑞藥業(yè)有限公司)10 ml/kg。PLR及VE前后均用CNAP主機(jī)測量無創(chuàng)血壓，校準(zhǔn)后收集心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、CVP和CO，并測量VE前的脈壓變異率(PPV)，均重復(fù)測量3次，取平均值。記錄PLR前后CO的變化率(ΔCOPLR)及VE前后CO的變化率(ΔCOVE)。ΔCOPLR=(PLR后CO-PLR前CO)/PLR前CO×100%。ΔCOVE=(VE后CO-VE前CO)/VE前CO×100%。將ΔCOVE≥15%定義為有容量反應(yīng)性[8]并納入有反應(yīng)組，ΔCOVE＜15%者納入無反應(yīng)組。另外，若患者在治療后再次出現(xiàn)膿毒性休克，可重復(fù)進(jìn)行VE試驗(yàn)，2次試驗(yàn)的間隔時(shí)間至少為24 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)(Shapiro-Wilk test)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)血流動力學(xué)指標(biāo)的比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例次(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。通過受試者工作特征(ROC)曲線分析ΔCOPLR和VE前PPV對膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 36例膿毒性休克患者中，男20例，女16例，年齡(65.8±12.1)歲，BMI (21.12±3.51) kg/m2；感染部位：腹腔感染12例，血流感染10例，肺部感染8例，泌尿系感染3例，其他3例；SOFA評分(8.92±3.20)分，APACHEⅡ評分(14.73±3.72)分；使用呼吸機(jī)輔助呼吸25例，其中采用同步間歇指令通氣模式16例，自主通氣模式9例；壓力支持(14.33±3.25) cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣末正壓(5.86±1.73) cmH2O；22例患者使用去甲腎上腺素，劑量為(0.42±0.19) μg/(kg·min)。

36例膿毒性休克患者共進(jìn)行40例次VE(4例患者重復(fù)進(jìn)行了2次試驗(yàn))，其中有反應(yīng)組18例次，無反應(yīng)組22例次；兩組患者的年齡、性別、BMI、感染部位、SOFA評分、APACHEⅡ評分、呼吸機(jī)使用情況及去甲腎上腺素使用情況等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組膿毒性休克患者基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data of patients with septic shock between the two groups

2.2 PLR前后患者的血流動力學(xué)變化 PLR前兩組患者的HR、MAP、CVP及CO差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PLR后兩組患者的CO均較PLR前明顯增高，且有反應(yīng)組高于無反應(yīng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的HR、MAP、CVP與PLR前比較均無明顯變化，且兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 兩組膿毒性休克患者PLR前后血流動力學(xué)指標(biāo)的變化()Tab.2 Changes of hemodynamic parameters of patients with septic shock before and after PLR between the two groups ()

表2 兩組膿毒性休克患者PLR前后血流動力學(xué)指標(biāo)的變化()Tab.2 Changes of hemodynamic parameters of patients with septic shock before and after PLR between the two groups ()

PLR. 被動抬腿試驗(yàn)；HR. 心率；MAP. 平均動脈壓；CVP.中心靜脈壓；CO. 心排量；1 mmHg=0.133 kPa；與PLR前比較，(1)P＜0.05。

項(xiàng)目 無反應(yīng)組(n=22)有反應(yīng)組(n=18) t P HR(次/min)PLR前 90.62±16.17 93.38±17.51 0.460 0.648 PLR后 88.54±14.27 90.33±18.30 0.301 0.765 MAP(mmHg)PLR前 67.50±5.32 68.17±8.61 0.239 0.813 PLR后 69.30±6.08 72.50±7.96 1.180 0.248 CVP(mmHg)PLR前 6.75±1.60 6.69±1.40 0.110 0.913 PLR后 7.42±1.31 7.63±1.36 0.407 0.687 CO(L/min)PLR前 4.69±1.23 4.98±1.12 0.780 0.440 PLR后 5.16±1.22(1) 6.01±1.28(1) 2.146 0.038

2.3 VE前后患者的血流動力學(xué)變化 VE前兩組患者的HR、MAP、CVP、CO及PPV差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。VE后兩組患者的CVP、CO與VE前比較均明顯增高(P＜0.05)，且有反應(yīng)組CO明顯高于無反應(yīng)組(P＜0.05)，但兩組CVP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者VE前后HR、MAP均無明顯變化，且組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。有反應(yīng)組ΔCOPLR、ΔCOVE高于無反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，兩組VE前PPV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表3 兩組膿毒性休克患者VE前后血流動力學(xué)指標(biāo)的變化()Tab.3 Changes of hemodynamic parameters of patients with septic shock before and after VE between the two groups ()

表3 兩組膿毒性休克患者VE前后血流動力學(xué)指標(biāo)的變化()Tab.3 Changes of hemodynamic parameters of patients with septic shock before and after VE between the two groups ()

VE. 容量負(fù)荷試驗(yàn)；HR. 心率；MAP. 平均動脈壓；CVP. 中心靜脈壓；CO. 心排量；PPV. 脈壓變異率；1 mmHg=0.133 kPa；與VE前比較，(1)P＜0.05。

項(xiàng)目 無反應(yīng)組(n=22)有反應(yīng)組(n=18) t P HR(次/min)VE前 92.85±13.48 92.10±14.67 0.149 0.882 VE后 89.69±14.68 88.76±13.12 0.192 0.849 MAP(mmHg)VE前 66.83±5.49 69.17±6.80 0.991 0.330 VE后 69.58±5.21 74.61±9.59 1.654 0.109 CVP(mmHg)VE前 7.08±1.62 6.50±1.55 0.967 0.343 VE后 8.75±1.54(1) 8.19±1.72(1) 0.893 0.380 CO(L/min)VE前 4.71±1.29 5.03±1.19 0.820 0.418 VE后 5.15±1.39(1) 6.31±1.33(1) 2.676 0.011 ΔCOPLR(%) 10.76±4.94 21.21±8.54 4.843 ＜0.001 ΔCOVE(%) 9.44±3.45 26.32±8.64 8.399 ＜0.001 VE前PPV(%) 13.41±5.68 14.00±5.98 0.320 0.751

2.4 ΔCOPLR、VE前PPV與ΔCOVE的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，ΔCOPLR與ΔCOVE呈正相關(guān)(n=40，r=0.820，P＜0.05)，VE前PPV與ΔCOVE無相關(guān)性(n=40，r=0.194，P＞0.05)。

2.5 ΔCOPLR、VE前PPV對患者容量反應(yīng)性的預(yù)測效能分析 采用ROC曲線評估ΔCOPLR預(yù)測膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的曲線下面積(AUC)為0.855(95%CI 0.707~0.946，P＜0.05)，其最佳截?cái)嘀禐?3.95%，敏感度為83.3%，特異度為81.8%，約登指數(shù)為0.652。VE前PPV預(yù)測膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的AUC為0.525(95%CI 0.362~0.685，P＞0.05)，其最佳截?cái)嘀禐?5.01%，敏感度為44.4%，特異度為68.2%，約登指數(shù)為0.126。ΔCOPLR預(yù)測膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的效能優(yōu)于VE前PPV(圖1)。

圖1 ΔCOPLR、VE前PPV預(yù)測膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的ROC曲線Fig.1 ROC curve of ΔCOPLR and PPV before VE on predicting volumetric reactivity in patients with septic shock

3 討 論

有容量反應(yīng)性表明膿毒性休克患者對快速補(bǔ)液具有應(yīng)答能力，補(bǔ)液后才可以明顯增加CO，從而盡快穩(wěn)定循環(huán)，改善機(jī)體組織灌注[9]。既往研究表明，僅約50%的危重癥患者具有容量反應(yīng)性[10]；本研究36例膿毒性休克患者共進(jìn)行40例次VE，有容量反應(yīng)性者僅18例次(45.0%)。膿毒性休克患者合并心功能不全時(shí)行傳統(tǒng)VE易誘發(fā)心力衰竭、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]，故臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。PLR被認(rèn)為是安全可逆的自體VE，PLR期間引起的容量增加可以通過放平下肢得到快速恢復(fù)，從而避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。目前研究認(rèn)為PLR可以較準(zhǔn)確地預(yù)測ICU內(nèi)具有自主呼吸的重癥患者的容量反應(yīng)性，但其可監(jiān)測的血流動力學(xué)變化在90 s以內(nèi)[4]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者PLR及VE前后HR、MAP均無明顯變化，提示傳統(tǒng)指標(biāo)HR及MAP無法有效預(yù)測容量反應(yīng)性，其原因可能與HR、MAP水平受多種因素影響有關(guān)，包括應(yīng)用血管活性藥物、鎮(zhèn)靜水平、機(jī)械通氣、血管彈性等[12]。此外，兩組患者VE后CVP亦無明顯變化，提示作為靜態(tài)指標(biāo)的CVP亦不能用于預(yù)測容量反應(yīng)性。

臨床上常用的脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(pulse indicated continuous cardiac output，PiCCO)技術(shù)已被證實(shí)與經(jīng)典Swan-Ganz導(dǎo)管法的相關(guān)性良好，結(jié)合PLR可對患者血流動力學(xué)變化進(jìn)行更全面的評估，然而其為有創(chuàng)操作，并發(fā)癥多，技術(shù)要求高，且價(jià)格昂貴，故臨床應(yīng)用受到一定的限制[13-14]。床旁經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)是快速評估血流動力學(xué)的無創(chuàng)方法，Bou Chebl等[15]證實(shí)，TTE引導(dǎo)PLR可用于評估急診科患者的容量反應(yīng)性；El Hadouti等[16]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TTE監(jiān)測ΔCOPLR可用于預(yù)測具有自主呼吸的術(shù)后患者的容量反應(yīng)性，其敏感度為68%，特異度為100%；但TTE的專業(yè)性較強(qiáng)，需依賴高質(zhì)量的超聲圖像，易受體位、透聲情況及操作技術(shù)等因素的影響，且無法進(jìn)行長時(shí)間連續(xù)監(jiān)測。

CNAP是近年來在臨床應(yīng)用范圍較廣的無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測設(shè)備，采用上臂袖帶壓定標(biāo)及雙指套交替采集信號體系，并基于血管卸載原理繪制動脈血壓波形及脈搏趨勢圖，從而實(shí)現(xiàn)連續(xù)無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測[17]。目前臨床多以VE前后PiCCO測得CO變化≥15%作為有容量反應(yīng)性的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，Wagner等[18]應(yīng)用CNAP及PiCCO分別監(jiān)測38例ICU患者(其中7例行機(jī)械通氣)的CO，發(fā)現(xiàn)二者的一致性良好，平均差值僅為0.2 L/min，故本研究中以CNAP測得ΔCOVE≥15%定義為具有容量反應(yīng)性；結(jié)果顯示，CNAP監(jiān)測的ΔCOPLR與ΔCOVE呈正相關(guān)；且ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ΔCOPLR截?cái)嘀禐?3.95%時(shí)，其預(yù)測膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的敏感度為83.3%，特異度為81.8%，提示CNAP監(jiān)測ΔCOPLR可以較好地預(yù)測膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性，指導(dǎo)液體復(fù)蘇治療。與PiCCO及TTE相比，CNAP操作簡單、技術(shù)要求低、無一次性耗材，與PLR結(jié)合能進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用范圍，彌補(bǔ)有創(chuàng)連續(xù)與無創(chuàng)間斷監(jiān)測技術(shù)的局限性。

基于心肺交互的指標(biāo)PPV或每搏量變異度(stroke volume variation，SVV)也是預(yù)測容量反應(yīng)性的常用指標(biāo)。但有研究指出，只有在完全機(jī)械通氣、無心律失常及無嚴(yán)重心臟瓣膜病的患者中，PPV或SVV才有較高的預(yù)測價(jià)值[19]。Michard等[20]發(fā)現(xiàn)，在機(jī)械通氣膿毒性休克患者中，以PPV=13%為截?cái)嘀殿A(yù)測容量反應(yīng)性的敏感度為94%，特異度為96%。然而受上述特定條件的限制，實(shí)際臨床工作中PPV或SVV在危重癥患者中的適用性并不高。Preau等[21]研究發(fā)現(xiàn)僅約17%的危重癥患者適用PPV來預(yù)測容量反應(yīng)性。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在完全機(jī)械通氣、無心律失常及無嚴(yán)重心臟瓣膜病的患者中，應(yīng)用CNAP與PiCCO測得的PPV一致性良好[22]。但在本研究中，以VE前PPV預(yù)測容量反應(yīng)性的AUC僅為0.525，提示CNAP監(jiān)測的PPV對膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值不高，其原因可能與本研究入選的研究對象均為完全自主呼吸或部分自主呼吸的患者，潮氣量不恒定有關(guān)。

綜上所述，CNAP監(jiān)測ΔCOPLR可用于預(yù)測膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性，其敏感度和特異度均較高，對進(jìn)一步液體治療具有指導(dǎo)意義，且操作簡單、易于掌握，具有臨床推廣價(jià)值。本研究尚存在局限之處：(1)為單中心研究，且樣本量較小，個別患者重復(fù)試驗(yàn)可能存在變異性，需要在今后工作中進(jìn)一步實(shí)踐以驗(yàn)證本結(jié)論；(2)研究以CNAP測得的ΔCOVE≥15%定義為有容量反應(yīng)性，使用CNAP采集的CO仍存在一定偏差；(3)以該方法為導(dǎo)向的液體復(fù)蘇策略對膿毒性休克患者的容量平衡及預(yù)后影響尚需進(jìn)一步明確。