黃玨 劉雨婷 崔久嵬

1 腫瘤相關(guān)VTE 的流行病學(xué)

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤患者中最常見的并發(fā)癥之一，是腫瘤中除腫瘤外最常見的死因。約有20%的VTE 患者與腫瘤相關(guān)[1-4]，且發(fā)生率在逐年增加[5]。腫瘤患者合并血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的4～7 倍，在特定的腫瘤類型風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高[6]。腫瘤治療措施中的化療也是VTE 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，每年與化療相關(guān)VTE 的發(fā)病率大約為11%，且發(fā)病率隨著不同的化療藥物的使用可上升至20%[7]。VTE 也作為腫瘤患者生存率、生存質(zhì)量的重要影響因素[8]。

患者因此所承擔(dān)的醫(yī)療費(fèi)用明顯增加，有證據(jù)表明合并VTE 的腫瘤患者較未發(fā)生組的醫(yī)療費(fèi)用高出40%～50%[9]，但預(yù)后卻顯著變差，死亡率明顯升高[10-11]。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生VTE 的關(guān)鍵是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，但腫瘤發(fā)生VTE 具有相應(yīng)的異質(zhì)性，且受到多方面因素的影響，建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型單因素分析是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，所以亟待建立能對(duì)腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層的多因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

2 VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

目前腫瘤患者發(fā)生VTE 的概率是4%～20%，這意味著超過80%的患者很可能不會(huì)發(fā)生VTE，如果這部分患者接受血栓預(yù)防措施，不僅會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)會(huì)延誤化療周期及治療。那么高效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估尤其關(guān)鍵。當(dāng)前研究和應(yīng)用較為廣泛的VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型有Caprini 模型、Vienna 模型、Khorana 模型等，各模型見表1。

表1 常用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型特點(diǎn)

2.1 Khorana 模型及其衍生模型

Khorana 模型源于Alok Khorana 博士對(duì)腫瘤行化療的患者特點(diǎn)總結(jié)。該模型包括了原發(fā)腫瘤部位、化療前血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L，血紅蛋白水平＜100 g/L或者正采用一種紅細(xì)胞生長因子治療，化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞11×109/L 和體重指數(shù)≥35 kg/m2作為風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。大約75%的腫瘤相關(guān)VTE 發(fā)生在門診患者，所以門診患者作為腫瘤患者篩查的主要人群，而Khorana 模型所包含的指標(biāo)簡單易得，在門診腫瘤患者常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目幾乎均能被涵蓋，且是當(dāng)前在腫瘤合并VTE 篩查中被驗(yàn)證和使用的最多的模型之一。有研究發(fā)現(xiàn)Khorana 模型對(duì)于腫瘤患者的預(yù)后也有預(yù)測(cè)能力[11]。

但Khorana 模型也存在較多問題。首先，Khorana模型中BMI 界值為35 kg/m2，但我國女性體型偏小，所以對(duì)于我國女性適用性不高。有研究顯示BMI 為24.33 kg/m2可以取得最大Youden 指數(shù)，當(dāng)取新的BMI 值時(shí)Khorana 模型的預(yù)測(cè)能力較之前明顯提高[12]。其次，Khorana 模型在不同實(shí)驗(yàn)設(shè)置及不同癌種中篩查能力不盡相同，在不少驗(yàn)證研究中顯示風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力較差，這可能與當(dāng)前腫瘤治療方法多樣化，如抑制血管生成藥物、免疫治療、內(nèi)分泌治療等。Khorana 模型尤其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)癌種篩查能力較弱，如肺癌[20-23]和胰腺癌[24]，但Khorana 模型對(duì)于排除無需使用血栓預(yù)防的中、低?；颊哂休^強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，且特異性較高，這結(jié)合腫瘤患者發(fā)生VTE 的概率是有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)[25]。然后Khorana 模型對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層能力有限，有研究表明發(fā)生VTE 的患者多屬于Khorana 的中、低風(fēng)險(xiǎn)組，高危險(xiǎn)組的VTE 發(fā)生率反而偏低[26]。研究發(fā)現(xiàn)Khorana模型對(duì)于腫瘤患者的預(yù)后也有預(yù)測(cè)能力[20]。但不少研究也驗(yàn)證了Khorana 模型的預(yù)測(cè)能力，有研究發(fā)現(xiàn)高齡作為VTE 的高危因素之一[27]，通過重新界定Khorana 模型中的風(fēng)險(xiǎn)因素閾值，如加入年齡因素和降低BMI 閾值可能提高模型的預(yù)測(cè)力及分層能力。

有一些在Khorana 模型基礎(chǔ)上增加或調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)模型。Vienna 模型增加了D-2 聚體和sP選擇素兩個(gè)因素。D-2 聚體是一個(gè)敏感性極高的指標(biāo)，且不受化療藥物影響，能夠作為風(fēng)險(xiǎn)模型中VTE 的排除指標(biāo)[14]。該模型使得陽性預(yù)測(cè)值從22.1%(Khorana 評(píng)分) 提高到42.9%[28]。而PROTECHT 模型加入化療藥物（順鉑/卡鉑，吉西他濱）這一風(fēng)險(xiǎn)因素，是專門針對(duì)腫瘤患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，主要應(yīng)用于內(nèi)科非手術(shù)患者中。但缺點(diǎn)是化療藥物與癌種兩變量之間存在相互作用。最近有研究致力于建立一個(gè)適用于門診簡易且有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，CATSnomogram 模型選取了Khorana 模型和Vienna模型中最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素（腫瘤部位及D-2 聚體），而研究證明該模型有可能篩選出能從血栓預(yù)防或治療中獲益的患者，但目前驗(yàn)證試驗(yàn)較少[14]。

2.2 Caprini 模型

Caprini 模型在2010年更新成較為成熟的版本。該模型包括了40 個(gè)不同的風(fēng)險(xiǎn)因素，并將結(jié)果劃分為低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、極高危（大于5 分）組。Caprini 模型所包含的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)大多數(shù)與外科相關(guān)，很多驗(yàn)證性研究的對(duì)象大多以外科患者為主，但有研究表明其同樣適用于內(nèi)科患者[29]。

Caprini 模型涵蓋風(fēng)險(xiǎn)因素全面，包括凝血因子突變、家族史及手術(shù)史等，且多數(shù)均能從病史中獲得，結(jié)合電子病歷能夠?qū)颊哌M(jìn)行快速的評(píng)分。Caprini 模型在外科患者預(yù)測(cè)VTE 證明有效，且被國內(nèi)外多指南推薦使用于評(píng)估非骨科手術(shù)患者的VTE 風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)我國人群驗(yàn)證研究表明，Caprini 模型較Padua 模型靈敏度更高，總體預(yù)測(cè)能力也較強(qiáng)，但特異性較差[30]。Caprini 模型相對(duì)于其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型所需相對(duì)耗時(shí)較長，還包含了門診常規(guī)檢驗(yàn)中非常規(guī)篩查的指標(biāo)，價(jià)格及陽性率的效益比較低，患者復(fù)查時(shí)依從性較差。有研究提出Caprini 模型雖涵蓋指標(biāo)全面，但對(duì)血栓風(fēng)險(xiǎn)分層能力較差，且未考慮腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。

未來針對(duì)于Caprini 模型可以完善的包括：首先，可以刪減部分相關(guān)度不高的指標(biāo)，不僅可以降低患者的醫(yī)療費(fèi)用，且助于提高特異性。其次，可以針對(duì)于一些風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)更加細(xì)化，如針對(duì)我國腫瘤患者發(fā)生VTE 特點(diǎn)，年齡分段可以更加細(xì)化，包括年齡＜50 歲、50～75 歲及≥75 歲；也可以針對(duì)手術(shù)類型或手術(shù)時(shí)長進(jìn)一步細(xì)化，這對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分層及指導(dǎo)血栓預(yù)防有重要意義。最后，可以加入與腫瘤發(fā)生VTE 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素提高預(yù)測(cè)水平，如腫瘤部位、D-2 聚體等。進(jìn)一步完善風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)及調(diào)整閾值，使得模型更加符合我國人群特點(diǎn)，明顯提高預(yù)測(cè)能力。

2.3 TIC-Onco 模型

在多項(xiàng)研究下發(fā)現(xiàn)在考量臨床特征與腫瘤合并VTE 關(guān)系時(shí)未能將遺傳因素考慮進(jìn)去，而近期維也納小組也發(fā)表了FV-Leiden（rs6025）突變能夠使得腫瘤患者發(fā)生VTE 的概率提高一倍[31]。最近英國一項(xiàng)研究通過TaqMan 基因分型分析和EP1 Fluidigm 平臺(tái)分析，嘗試建立一個(gè)符合當(dāng)前臨床特征與遺傳因素相結(jié)合的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型—Tic-ONCO 模型。納入了臨床特征（BMI≥25 kg/m2；家族史；腫瘤位置）及顯示與腫瘤患者發(fā)生相關(guān)的幾種基因突變類型（rs2232698、rs6025、rs5985、rs4524）[19]。

Tic-ONCO 模型在高危腫瘤中顯示出了較Khorana模型更好的預(yù)測(cè)能力，尤其具有更高的敏感性，這可能與Tic-ONCO 模型調(diào)整了BMI 閾值相關(guān)。而且基因檢測(cè)是一種無需反復(fù)跟蹤及復(fù)查的指標(biāo)。但該模型內(nèi)部驗(yàn)證樣本量較小，缺少大量臨床驗(yàn)證，且研究中選擇的腫瘤人群僅限高危癌種（結(jié)腸癌、食管和胃癌、肺癌和胰腺癌）?；驒z測(cè)在常規(guī)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室無法完成，耗時(shí)較長，且顯著增加了檢查費(fèi)用，患者依從性較差。

以往大多數(shù)研究對(duì)血栓形成與遺傳因素之間關(guān)系的報(bào)道會(huì)將腫瘤患者除外，所以關(guān)于腫瘤患者發(fā)生VTE 與基因的關(guān)系的研究很少。而近些年有研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能作為腫瘤患者血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。如FV-Leiden 突變是遺傳性對(duì)活化蛋白C 的抵抗，是一種由突變因子V（凝血因子V Leiden）引起的血栓性疾病。有研究顯示FV-Leiden 突變與其他血栓風(fēng)險(xiǎn)因素（血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平及肥胖）的風(fēng)險(xiǎn)比均在2 左右水平及肥胖）的風(fēng)險(xiǎn)比均在2 左右[31]。未來可以針對(duì)不同基因突變類型與我國腫瘤合并VTE 的關(guān)系進(jìn)一步探討，將可利用的類型納入到模型中指導(dǎo)血栓的預(yù)防。

3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的探索

基于CASSINI[32]及AVERT[33]的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示出口服抗凝藥（DOAC）對(duì)于腫瘤患者預(yù)防VTE的有效性及安全性，美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等專家組所推出的指南雖對(duì)接受抗腫瘤治療的門診患者不建議進(jìn)行常規(guī)的血栓預(yù)防，但對(duì)于Khorana 模型≥2 分的中高危腫瘤患者可以提供阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素（LMWH）以預(yù)防血栓。可見風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在腫瘤患者預(yù)防VTE 發(fā)生中的重要地位。但目前現(xiàn)有的多種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型共同特點(diǎn)是預(yù)測(cè)能力較差，分層效果及指導(dǎo)意義偏低，未能同時(shí)把握敏感性與特異性的關(guān)系，這可能與高價(jià)值的生物標(biāo)志物特征未被發(fā)現(xiàn)相關(guān)。而對(duì)于患者的風(fēng)險(xiǎn)分層依賴于腫瘤相關(guān)的臨床特征及高價(jià)值的生物標(biāo)志物。

3.1 生物標(biāo)志物

D-2 聚體是一個(gè)敏感性和陰性預(yù)測(cè)值高的標(biāo)志物，因此在模型中顯示出明顯的優(yōu)越性，Vienna 模型僅通過在Khorana 模型基礎(chǔ)上加入D-2 聚體及P-選擇素顯示出優(yōu)于Khorana 模型的預(yù)測(cè)能力，而主要原因是納入了D-2 聚體[34]。在腫瘤發(fā)生的急性期往往伴隨著凝血因子的升高，尤其是Ⅷ因子。Ⅷ因子是內(nèi)源性凝血過程中必不可少的凝血因子。有研究顯示，Ⅷ因子與D-2 聚體在腫瘤患者發(fā)生VTE 時(shí)同樣會(huì)升高，并且與患者的預(yù)后相關(guān)[35]。目前有不少生物標(biāo)志物顯示出與腫瘤合并VTE 相關(guān)，通過納入簡單易得的生物標(biāo)志物，持續(xù)追蹤指標(biāo)的變化為篩查VTE 的發(fā)生具有重要作用。

3.2 種族與人群

腫瘤相關(guān)臨床特征中很關(guān)鍵的是關(guān)于不同種族或人群中風(fēng)險(xiǎn)模型的適用性。不少研究提示了種族差異與VTE 發(fā)生率之間的關(guān)系。美國有研究顯示，與白人相比美國黑人VTE 的發(fā)生率可能高出40%，且美國黑人中FV-Leiden 突變和凝血酶素G20210 突變的概率非常低[36]，這意味著人種可能是VTE 有力的風(fēng)險(xiǎn)因素。而當(dāng)前應(yīng)用最多的模型，包括Khorana 和Caprini 模型均未考慮人種這一風(fēng)險(xiǎn)因素。將不同種族或人群因素加入到考量因素之一將提高模型的預(yù)測(cè)能力和適用性，繼而制定個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

4 結(jié)語與展望

目前腫瘤患者預(yù)防VTE 的抗凝藥物主要是LWMH 和DOAC，LWMH 的優(yōu)勢(shì)在于抗凝效果和出血風(fēng)險(xiǎn)可隨時(shí)監(jiān)測(cè)，劑量實(shí)時(shí)調(diào)整，抗凝效果穩(wěn)定在臨床上已被廣泛使用，但價(jià)格較為昂貴。而DOAC 的抗凝效果與LWMH 效果相當(dāng)，且藥物依從性明顯高于注射使用的LWMH，有研究表明DOAC 出血風(fēng)險(xiǎn)較LMWH 高，但主要出血事件的增加似乎僅限于胃腸道腫瘤[37]。無論是抗凝藥物所帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)，還是發(fā)生VTE 所導(dǎo)致預(yù)后不佳，都可以通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有效地降低。

對(duì)腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是通過簡單易得的測(cè)量指標(biāo)將腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，篩選出腫瘤患者中VTE 的高風(fēng)險(xiǎn)人群能早期進(jìn)行預(yù)防性治療，從而改善患者的預(yù)后及降低死亡率。低風(fēng)險(xiǎn)人群可于門診定期復(fù)查，既降低了預(yù)防治療的出血等風(fēng)險(xiǎn)，也減少了患者高額醫(yī)療費(fèi)用。而這都依賴于高效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的建立。當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型仍保留十余年前的數(shù)據(jù)及風(fēng)險(xiǎn)因素，使得臨床實(shí)施過程中可能存在一部分患者的漏診或是高估了血栓風(fēng)險(xiǎn)，繼而導(dǎo)致漏診患者治療中斷和預(yù)后不佳。盡管目前可使用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型很多，也納入了不同的風(fēng)險(xiǎn)因素，但在不同人群中預(yù)測(cè)能力不同。因此完善的模型應(yīng)納入新的高價(jià)值臨床特征或是生物標(biāo)志物因素，刪減相關(guān)性低的指標(biāo)可顯著提高模型的預(yù)測(cè)力，在具有不同人群特點(diǎn)的患者中應(yīng)用模型應(yīng)根據(jù)特點(diǎn)適當(dāng)調(diào)整閾值或細(xì)化分組。

未來通過生信技術(shù)與電子病歷大數(shù)據(jù)的合并可以得到最優(yōu)VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型所需的風(fēng)險(xiǎn)因素，為追求精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療的腫瘤血栓預(yù)防提供一種革命性的實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的方式。基于大數(shù)據(jù)的發(fā)展和挖掘，更重要的是分子生物學(xué)等方面對(duì)血栓形成機(jī)制方面的研究，從而有利于發(fā)現(xiàn)高價(jià)值的生物標(biāo)志物，不斷地豐富風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，提高其敏感性和特異性。高效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是精準(zhǔn)篩選危險(xiǎn)人群及降低腫瘤患者中VTE 的發(fā)生率的基石，繼而根據(jù)低、中、高危分層對(duì)腫瘤患者進(jìn)行干預(yù)，在臨床應(yīng)用中又可以觀察其預(yù)測(cè)效力和干預(yù)效果，不斷調(diào)整及發(fā)展，更好地為腫瘤患者提供高效力、早預(yù)防、低風(fēng)險(xiǎn)（出血）、消費(fèi)少的評(píng)估及預(yù)防措施。