張?chǎng)析?李帥 吳晨 侯新芳

胃/食管胃結(jié)合部（gastric/gastroesophageal junction，G/GEJ）癌發(fā)病率為全球第五位，癌癥死亡排列第三位[1]。中國胃癌發(fā)病率第三位，死亡率第二位，約80%患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，僅能通過系統(tǒng)治療來延長生存期[2]。晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療生存期難以突破1年，二線姑息性化療為主，三線及以上抗血管治療及免疫治療療效不明顯。晚期G/GEJ 癌治療手段有限，預(yù)后差，迫切需要新的治療方案。

免疫檢查點(diǎn)的異常在晚期胃癌的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，程序性死亡受體（programmed cell death protein 1,PD-1）和程序性死亡配體（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）分別在T 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的過度表達(dá)，表明PD-1/PD-L1 通路在胃癌腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中起關(guān)鍵作用[3-4]。多項(xiàng)研究表明PD-1 單抗在晚期胃癌領(lǐng)域中表現(xiàn)出良好抗腫瘤活性，因此納武利尤單抗及帕博利珠單抗（CPS≥1%）獲批晚期胃癌三線及以上治療。根據(jù)最新Checkmate-649[5]及Keynote-062[6]研究結(jié)果納武利尤單抗及帕博利珠單抗已被推薦晚期胃癌一線治療，晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌治療模式正在逐漸更新。

各型臨床試驗(yàn)有嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)，但真實(shí)世界中患者體質(zhì)及治療模式多樣性及個(gè)體化。因此，本研究回顧性分析晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者PD-1 單抗免疫治療臨床數(shù)據(jù)資料，分析其在臨床中真實(shí)療效，為后續(xù)免疫治療探索提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2018年9月至2020年9月就診于河南省腫瘤醫(yī)院接受PD-1 單抗治療的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)組織病理學(xué)確診為G/GEJ 腺癌；復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期G/GEJ 腺癌;2）年齡＞18 歲，男女不限；3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2 分；4）至少接受過2 個(gè)周期免疫治療，且療效可評(píng)價(jià)；5）所有治療方案均獲得患者知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）鱗癌或未分化型；2）不可控高血壓；3）6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過嚴(yán)重心臟不良病史；4）具有嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病或自身免疫性疾??；5）合并其他原發(fā)腫瘤。

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、ECOG 評(píng)分、轉(zhuǎn)移數(shù)目及部位、免疫治療線數(shù)及方案、PD-1 單抗藥物、PD-L1 表達(dá)、MMR 表達(dá)、EBER 表達(dá)。

1.2 方法

1.2.1 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。計(jì)算客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%、疾病控制率 （disease control rate，DCR）=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100% 。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為首次使用PD-1 單抗治療直到確認(rèn)PD、死亡或末次隨訪的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（survival，OS）定義為首次使用PD-1 單抗治療直到死亡或末次隨訪的時(shí)間。根據(jù)不良事件（adverse events，AEs）通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版本進(jìn)行分級(jí)。

1.2.2 隨訪 根據(jù)患者在本院住院系統(tǒng)及門診系統(tǒng)查閱隨訪，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院通過電話隨訪。隨訪患者一般情況、是否復(fù)查、腫瘤控制情況及是否生存。隨訪截至2021年6月，失訪5 例，失訪率4.1%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)基本特征數(shù)據(jù)采用描述性統(tǒng)計(jì)。采用χ2檢驗(yàn)或Fish 確切概率法分析療效。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，Log-rank 檢驗(yàn)生存曲線比較。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。GraphPad 8.0.2 軟件繪制生存曲線。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

中位隨訪時(shí)間12.6 個(gè)月，1年生存率21.0%。118 例患者中位年齡64 歲；一線27 例，二線44 例，三線及以上47 例。PD-1 單抗單藥9 例，聯(lián)合化療49 例，聯(lián)合抗血管43 例，聯(lián)合化療及抗血管17 例。其中信迪利單抗組39 例（單藥2 例，聯(lián)合化療18 例，聯(lián)合抗血管14 例，聯(lián)合化療及抗血管5 例）；卡瑞利珠單抗組48 例（單藥2 例，聯(lián)合化療20 例，聯(lián)合抗血管18 例，聯(lián)合化療及抗血管8 例）；特瑞普利單抗組15 例；替雷利珠單抗組4 例；帕博利珠單抗組9 例；納武利尤單抗組3 例。檢測(cè)PD-L1 表達(dá)陽性35 例，陰性15 例。MSI-H 者4 例，EBER 陽性者3 例。臨床基本特征，見表1。

表1 晚期G/GEJ 腺癌臨床基本特征 （n=118）

2.2 療效評(píng)估

118 例患者ORR 為22.0%，DCR 為51.7%。免疫治療一線vs.二線vs.三線及以上ORR 為（37.0%vs.20.5%vs.14.9%）,DCR 為(81.5%vs.54.5%vs.29.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PD-1 單抗聯(lián)合化療vs.抗血管vs.化療及抗血管ORR 為（22.4%vs.18.6%vs.23.5%），DCR 為（55.1%vs.46.5%vs.52.9%）。信迪利單抗組對(duì)比卡瑞利珠單抗組中ORR為（17.9%vs.29.2%），DCR 為（43.6%vs.64.6%）；其中兩者聯(lián)合化療DCR 分別為（50.0%vs.60.0%），聯(lián)合抗血管DCR 分別為（42.9%vs.55.6%）。PD-L1 表達(dá)陽性組vs.陰性組ORR 為（37.1%vs.13.3%），DCR 為（65.7%vs.46.7%），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 生存分析

118 例患者中位PFS 為5.0 個(gè)月，中位OS 為8.9 個(gè)月。PD-1 單抗治療一線vs.二線vs.三線及以上中位PFS 為（9.9 個(gè)月vs.4.8 個(gè)月vs.3.2 個(gè)月），中位OS 為（19.0 個(gè)月vs.7.8 個(gè)月vs.7.3 個(gè)月）；且免疫聯(lián)合化療一線（22 例）vs.二線（20 例）中位PFS 為（9.0個(gè)月vs.4.7 個(gè)月），中位OS 為（NRvs.7.8 個(gè)月），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示出早期一線免疫治療較后線生存獲益更持久。PD-1 單抗聯(lián)合化療vs.抗血管vs.化療及抗血管治療中位PFS 為（5.8 個(gè)月vs.4.4 個(gè)月vs.5.0 個(gè)月）及中位OS 為（11.4 個(gè)月vs.8.2 個(gè)月vs.8.2 個(gè)月），聯(lián)合化療者中位生存期可延長3 個(gè)月。信迪利單抗組vs.卡瑞利珠單抗組中位PFS為（4.4 個(gè)月vs.6.0 個(gè)月，P＜0.05）及中位OS 為（9.4 個(gè)月vs.8.9 個(gè)月，P＞0.05）,其中兩者聯(lián)合化療中位OS分別為（11.4 個(gè)月vs.10.5 個(gè)月)，聯(lián)合抗血管中位OS分別為（8.2 個(gè)月vs.8.3 個(gè)月）。PD-L1 表達(dá)陽性組vs.陰性組中位PFS 為（5.8 個(gè)月vs.4.7 個(gè)月）及中位OS 為（11.3 個(gè)月vs.9.3 個(gè)月），表達(dá)陽性者中位生存期可延長2 個(gè)月。見圖1～4。

圖1 免疫治療線數(shù)與PFS 關(guān)系

圖2 免疫治療線數(shù)與OS 關(guān)系

圖3 免疫聯(lián)合治療與PFS 關(guān)系

圖4 免疫聯(lián)合治療與OS 關(guān)系

2.4 預(yù)后

單因素分析顯示年齡、ECOG 評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、腹膜轉(zhuǎn)移、免疫治療線數(shù)是患者OS 的影響因素（P＜0.05）。進(jìn)一步Cox 多因素分析仍顯示年齡（P=0.042）、ECOG 評(píng)分（P=0.001）、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目（P=0.011）、腹膜轉(zhuǎn)移（P=0.023）及免疫治療線數(shù)（P=0.014）為OS 獨(dú)立影響因素，且年齡為保護(hù)性因素（HR=0.498，95%CI：0.255～0.974）。截至隨訪日，19 例患者未進(jìn)展繼續(xù)PD-1 單抗聯(lián)合治療。見表2。

表2 晚期G/GEJ 腺癌中位OS 單因素及多因素分析 （n=118）

2.5 不良反應(yīng)

所有不良事件中1～2 級(jí)發(fā)生率較高（83.9%），3～4 級(jí)發(fā)生率較低（30.5%），其中消化道反應(yīng)（64 例）、骨髓抑制（89 例）及肝功能異常（30 例）發(fā)生率較高，主要原因可能與患者多次進(jìn)行化療病史及部分發(fā)生肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，見表3。免疫相關(guān)不良事件中甲狀腺功能減退者19 例（16.1%）、肺炎者5 例（4.2%）。在信迪利單抗治療組及卡瑞利珠單抗治療組不良事件發(fā)生中，中性粒細(xì)胞減少（P=0.013）、血紅蛋白減少（P=0.010）及肺炎（P=0.031），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余未發(fā)生其他明顯免疫治療相關(guān)事件，所有不良事件均通過臨床醫(yī)師對(duì)癥治療得到好轉(zhuǎn)及控制，安全性可控。

表3 治療相關(guān)不良反應(yīng)情況 （例）

表3 治療相關(guān)不良反應(yīng)情況 （例） （續(xù)表3）

3 討論

G/GEJ 是一種預(yù)后差、異質(zhì)性強(qiáng)的惡性腫瘤，既往一線標(biāo)準(zhǔn)治療鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類中位OS 為11個(gè)月[7]，HER2 表達(dá)陽性者聯(lián)合曲妥珠單抗，中位OS延長至13 個(gè)月[8]；二線伊立替康、雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇，中位OS 為5～9 個(gè)月[9]；三線甲磺酸阿帕替尼及納武利尤單抗（CPS ≥1%）治療中位OS 為4～9 個(gè)月。基于Checkmate-649[5]及Keynote-062[6]中國亞組分析，最新中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南在晚期胃癌一線治療中增加PD-L1（CPS≥5%）Ⅰ級(jí)推薦納武利尤單抗聯(lián)合化療及PD-L1（CPS≥1%）Ⅲ級(jí)推薦帕博利珠單藥治療。現(xiàn)免疫治療在晚期胃癌治療中逐漸嶄露頭角，治療模式正在逐步更新。

本研究中一線PD-1 單抗均為聯(lián)合治療，中位PFS 為9.9 個(gè)月，中位OS 為19.0 個(gè)月，比Checkmate-649[5]隨機(jī)人群中位OS 為13.8 個(gè)月生存期更長些，可能與本研究中樣本量較少相關(guān)，但總體療效趨勢(shì)一致。雖然二線Keynote-061[10]中及本研究PD-1 單抗聯(lián)合治療中位PFS 為4.8 個(gè)月，中位OS 為7.8 個(gè)月，結(jié)果顯示免疫治療結(jié)果未如人意，但在SHR-1 210 聯(lián)合阿帕替尼[11]晚期胃癌分組中觀察到PD-1 單抗聯(lián)合治療中位OS 為11.4 個(gè)月；另一項(xiàng)HX008 聯(lián)合伊立替康[12]研究中位OS 雖尚未達(dá)到，但兩項(xiàng)研究均提示二線治療中加入PD-1 單抗治療療效仍然可觀。根據(jù)Attraction-2[13]中位OS 為5.3 個(gè)月及Keynote-059 隊(duì)列1[14]中位OS 為5.6 個(gè)月，本研究中三線及以上PD-1 單抗聯(lián)合治療中位PFS 為3.2 個(gè)月，中位OS 為7.3 個(gè)月，與臨床試驗(yàn)相比說明PD-1 單抗聯(lián)合治療較單藥治療在后線治療中更具有一定優(yōu)勢(shì)。上述所有研究結(jié)果提示PD-1 單抗在晚期胃癌各線治療中均具有客觀反應(yīng)，且早期PD-1 單抗聯(lián)合治療使患者獲益更明顯。

研究表明免疫聯(lián)合化療或抗血管治療具有潛在協(xié)同效應(yīng)，均可增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)[15-16]。在Keynote-059[17]（中位PFS=6.6 個(gè)月，中位OS=13.8 個(gè)月）、Attraction-4[18]（SOX 組中位PFS 為9.7個(gè)月；XELOX 組中位PFS 為10.6個(gè)月）、Keynote-062[6]（中位PFS 為6.9 個(gè)月，中位OS 為12.5 個(gè)月）及Checkmate-649[5]（中位OS=13.8 個(gè)月）研究中可以觀察到PD-1 單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中優(yōu)勢(shì)；另外SHR-1 210 聯(lián)合阿帕替尼[11]（中位OS為11.4 個(gè)月）、EPOC1603[19]（ORR=44%，中位PFS為5.6個(gè)月）及EPOC1706[20]（ORR=69%，中位PFS=6.9 個(gè)月) 均提示PD-1 單抗聯(lián)合抗血管治療在晚期胃癌組具有一定療效。本研究中PD-1 單抗聯(lián)合化療組和抗血管組中位PFS 分別為5.8 個(gè)月和4.4 個(gè)月，中位OS 分別為11.4 個(gè)月和8.2 個(gè)月，聯(lián)合抗血管生存期較短可能與其多為三線及以上治療相關(guān)，而聯(lián)合化療者多為一線治療相關(guān)。本研究免疫聯(lián)合治療效果與各臨床試驗(yàn)相比較差可能主要與免疫聯(lián)合治療線數(shù)及聯(lián)合方案密切相關(guān)，真實(shí)反映出臨床診療中免疫治療真實(shí)情況。現(xiàn)各大型免疫聯(lián)合化療及抗血管治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未發(fā)布，具體在幾線中聯(lián)合哪種治療方案更能使患者臨床獲益明顯需進(jìn)一步等待及探索。

在Attraction-2[13]及Keynote-062[6]中PD-L1 表達(dá)陽性或高表達(dá)者之間對(duì)比中位OS 并未延長，但在Keynote-059 隊(duì)列1[14]及隊(duì)列2[17]中隨著PD-L1 表達(dá)增高中位OS 逐漸延長。本研究中檢測(cè)到PD-L1 表達(dá)（陰性vs.≥1%vs.≥5%）中位PFS 為（4.8 個(gè)月vs.5.8個(gè)月vs.6.7 個(gè)月），中位OS 為（9.3 個(gè)月vs.11.3 個(gè)月vs.12.3 個(gè)月），此結(jié)果與Keynote-062[6]及Checkmate-032[21]結(jié)果趨勢(shì)相同，生存期獲益差異性并不顯著。不同數(shù)據(jù)結(jié)果可能與PD-L1 表達(dá)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及PD-1單抗藥物選擇性不同相關(guān)，但無論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何，均可觀察到患者從PD-1 單抗治療中生存獲益。關(guān)于PD-L1 表達(dá)與患者預(yù)后的相關(guān)研究結(jié)論尚存爭議[22-23]，仍需進(jìn)一步探索研究。

目前微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）、EBER 表達(dá)陽性為晚期胃癌患者選擇免疫治療提供一定方向[24-25]。有研究[26]分析了MSI-H 患者Keynote-059（n=7，ORR=57.1%）、Keynote-061（n=15，ORR=46.7%）及Keynote-062（n=14，ORR=57.1%）中免疫治療結(jié)果可觀，已被二線Ⅱ級(jí)推薦帕博利珠單抗單藥治療。本研究收集到4 例MSI-H 患者，2 例PR，2 例SD，ORR 為50%，DCR 為100%，與各臨床試驗(yàn)結(jié)果類似。另收集到3例EBER 表達(dá)陽性者，1 例PR，1 例SD，1 例PD，ORR 為33.3%，DCR 為66.7%；在Kim 研究[27](n=6,ORR=100%）、Want 研究（n=4，ORR=25%，DCR=75%）中EBER 表達(dá)陽性者顯示不同客觀反應(yīng)性，由于各研究中EBER 陽性樣本量均較少，尚不能明確免疫治療具體臨床療效，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，免疫治療在晚期胃癌治療中格局得以突破，但目前免疫治療數(shù)據(jù)尚未完善，需探索一線PD-1 單抗聯(lián)合化療進(jìn)展后后線如何選擇、PD-1 單抗能否跨線治療、PD-1 單抗聯(lián)合抗血管治療時(shí)機(jī)、PD-L1 表達(dá)陰性者如何選擇、生物標(biāo)志物適宜人群選擇等。本研究為回顧性研究，尚存在選擇性偏倚，且PD-1 單抗及聯(lián)合方案未能完全統(tǒng)一，可能對(duì)結(jié)果具有一定影響，但本數(shù)據(jù)真實(shí)反映出臨床治療策略及療效，希望能對(duì)晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者臨床免疫治療提供一定參考價(jià)值。