余心逸，熊華瑩，王墨，陳耀龍，張愛華，李秋(.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，重慶 40004；.蘭州大學(xué)健康數(shù)據(jù)科學(xué)研究院，蘭州 70000；.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，南京 004)

兒童慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指由各種原因引起的慢性持續(xù)性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙[1]，是威脅兒童健康的重大問題之一。2017年全球CKD患者達6.975億，約占世界人口的9.1%，其中中國患者高達1.323億[2]。就全球范圍來看，兒童CKD患病率為14.9/1 000 000～118.8/1 000 000，終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)為4.9/1 000 000～38.7/1 000 000[3]。我國現(xiàn)階段關(guān)于CKD的流行病學(xué)研究剛剛起步，不同地區(qū)各年齡段人群CKD的患病率、構(gòu)成情況及危險因素仍不完全明確。此外，由于我國人口基數(shù)大，各地醫(yī)療水平及資源分布不均衡，在CKD的診治上存在高患病率、高病死率及低知曉率等特點[4]。2008年，中國臺灣地區(qū)CKD篩查結(jié)果提示患病率為11.9%，病死率為10.3%，而知曉率僅為3.5%，病死率較非CKD人群高出83.0%，心血管疾病發(fā)生率較非CKD人群高出1倍[5]。由于早期CKD臨床表現(xiàn)通常不明顯，容易漏診、誤診，早期篩查顯得尤為重要。有研究[6]表明，通過篩查發(fā)現(xiàn)的3期老年CKD患者，5年生存率較高，ESRD發(fā)生率僅為0.2%，53%的CKD患者能夠保持穩(wěn)定或持續(xù)緩解。因此，對兒童進行早期篩查有助于早期識別CKD，提高兒童CKD知曉率，從而及時開展規(guī)范治療，這對CKD患兒的臨床進展和改善預(yù)后至關(guān)重要。

目前僅有2012年美國改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)制訂了《慢性腎臟病的評估及管理臨床實踐指南》[7]，對兒童CKD的定義、分級標(biāo)準(zhǔn)、CKD慢性化及預(yù)后的評估進行了闡述，但該指南并未針對兒童CKD的早期篩查提出推薦意見，也未進行定期更新。我國目前也無針對中國兒童CKD早期篩查進行指導(dǎo)的臨床實踐指南，這使得很多患兒無法及時得到診斷和規(guī)范治療。因此，根據(jù)中國兒童CKD的臨床特點，基于當(dāng)前可獲得的最佳證據(jù)，由國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)和中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組聯(lián)合發(fā)起制訂《中國兒童慢性腎臟病早期篩查臨床實踐指南(2021版)》，旨在從患兒的早期規(guī)范化診療和改善疾病預(yù)后出發(fā)，為臨床醫(yī)務(wù)工作者對兒童CKD篩查這一重點問題提供科學(xué)、規(guī)范的指導(dǎo)。

1 指南制訂方法

指南的制訂嚴(yán)格遵循《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》[8-9]和《美國醫(yī)學(xué)研究所最新指南定義》[10]，符合指南研究與評價工具Ⅱ(appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ)[11]的要求。按照指南制訂全面清單2.0版和衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目(reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT)[12]制作指南實施方案和指南全文，見圖1。

圖1 中國兒童慢性腎臟病早期篩查臨床實踐指南制訂技術(shù)路線

1.1 指南制訂機構(gòu)

本指南由國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)和中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組聯(lián)合發(fā)起，由蘭州大學(xué)健康數(shù)據(jù)科學(xué)研究院指南與標(biāo)準(zhǔn)研究中心、蘭州大學(xué)GRADE(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation)中心、中華醫(yī)學(xué)會雜志社指南與標(biāo)準(zhǔn)研究中心、WHO指南實施與知識轉(zhuǎn)化合作中心、Cochrane蘭州大學(xué)中心提供方法學(xué)支持。

1.2 指南注冊

本指南已在國際實踐指南注冊平臺(international practice guidelines registry platform，IPGRP)進行雙語注冊(注冊號IPGRP-2021CN117)。

1.3 指南制訂小組

本指南制訂小組由指南指導(dǎo)委員會、指南共識專家組、指南秘書組、證據(jù)評價組、外審專家組共同構(gòu)成。

1.3.1 指南指導(dǎo)委員會 指南指導(dǎo)委員會由中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組組建成立。主要職責(zé)：(1)確定指南主題和范圍；(2)組建指南其他工作組，并對其利益沖突進行管理；(3)審核及批準(zhǔn)計劃書；(4)監(jiān)督指南制訂流程；(5)批準(zhǔn)推薦意見和指南全文。指南指導(dǎo)委員會設(shè)立3名主席，其中2名為臨床專業(yè)主席(李秋、張愛華)，1名為方法學(xué)主席(陳耀龍)，3名主席均不存在與指南相關(guān)的利益沖突。

1.3.2 指南共識專家組 指南共識專家組由多學(xué)科專家和患者代表構(gòu)成，包括兒童腎臟、臨床檢驗、影像及超聲學(xué)、核醫(yī)學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜乙约盎颊叽怼Ｖ改瞎沧R專家組的職責(zé)：(1)根據(jù)目標(biāo)人群、方案或干預(yù)措施、對照及可能的結(jié)局(population，intervention，comparison and outcome，PICO)原則構(gòu)建臨床問題并遴選結(jié)局指標(biāo)；(2)對推薦意見進行共識和投票；(3)對指南全文進行修改及意見反饋。

1.3.3 指南秘書組 指南秘書組由牽頭單位的工作人員組成。主要職責(zé)：(1)協(xié)調(diào)其他工作組的工作；(2)起草指南計劃書；(3)開展臨床問題的調(diào)研；(4)組織推薦意見共識會議；(5)詳細記錄指南制訂的整個過程；(6)撰寫指南初稿；(7)指南投稿。

1.3.4 證據(jù)評價組 證據(jù)評價組由具有兒科臨床醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)研究背景的專業(yè)人員組成。主要職責(zé)：(1)檢索、評價、合成和分級證據(jù)；(2)制作證據(jù)總結(jié)表和推薦意見決策表。

1.3.5 指南外審專家組 指南外審專家組由3～5名沒有與指南相關(guān)利益沖突且從事相關(guān)領(lǐng)域研究的專家組成。主要職責(zé)：(1)對最終形成的推薦意見進行評審；(2)提出具體的修改意見。

1.4 指南的應(yīng)用范圍

本指南的目標(biāo)人群為所有兒童。使用人群為臨床醫(yī)師和醫(yī)學(xué)檢驗人員，并適用于接診對象包含兒童的各級醫(yī)療機構(gòu)。指南關(guān)注領(lǐng)域為兒童CKD早期篩查。

1.5 利益沖突聲明和基金資助

指南指導(dǎo)委員會、指南共識專家組、外審專家組、指南秘書組和證據(jù)評價組所有成員均要求填寫利益沖突聲明表，并對可能存在的利益沖突進行管理。本指南未接受任何醫(yī)藥企業(yè)基金資助。國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心資助了本指南，資金主要用于專家咨詢以及共識會議的召開。

1.6 臨床問題的提出與收集

指南秘書組通過查閱兒童CKD相關(guān)文獻，對國內(nèi)外相關(guān)指南及高質(zhì)量系統(tǒng)評價進行整理分析，并結(jié)合專家組成員多年臨床經(jīng)驗，初步產(chǎn)生兒童CKD早期篩查相關(guān)臨床問題，形成初始臨床問題清單。

1.7 臨床問題的確定及重要性評價

秘書組將初始臨床問題清單交與指南指導(dǎo)委員會，由指南指導(dǎo)委員會召集指南共識專家組對臨床問題的重要性進行討論，必要時進行合并、拆解和去重，形成臨床問題初始調(diào)查表。采用李克特5級量表(5-point Likert scale)[13]設(shè)計最終版問卷：5分表示該問題至關(guān)重要，應(yīng)納入指南；4分表示同意該問題納入指南，但重要性稍弱；3分表示不推薦也不反對納入指南；2分表示不同意將該問題納入指南；1分表示堅決反對將該問題納入指南，因其對臨床沒有指導(dǎo)價值。若≥75%的專家都對某問題打了5分，即大多數(shù)專家認為該問題十分重要，則將其納入指南；若≥75%的專家都對某問題打了 1分或2分，即大多數(shù)專家認為該問題重要性不高，則不將其納入指南；其他有爭議的問題經(jīng)返修后進行第二輪問卷調(diào)查，直到達成共識。最終納入指南的臨床問題將基于問卷調(diào)查結(jié)果形成。

1.8 證據(jù)的檢索、評價與綜合

計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫，以及KDIGO官網(wǎng)、國際指南聯(lián)盟(Guidelines International Network，GIN)、英國國家臨床醫(yī)學(xué)研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)等指南數(shù)據(jù)庫。檢索式由“慢性腎臟病”“兒童”“早期篩查”“chronic kidney disease”“children”“early screening”等中英文相關(guān)詞匯以邏輯符號組成，檢索時間為建庫到2021年10月，語種限制為中文或英文，研究類型包括系統(tǒng)評價或Meta分析、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究等。同時，對兒童CKD相關(guān)的指南、納入研究的參考文獻以及非公開出版的灰色文獻進行手動補充檢索。

根據(jù)題目、摘要和全文的順序?qū)z索得到的文獻進行逐級篩選，然后提取最終納入研究的各項信息。所有文獻的篩選和信息提取工作均由2名研究人員獨立完成，如果存在分歧，則共同討論解決或咨詢第3名研究人員。

針對系統(tǒng)評價、Meta分析采用系統(tǒng)評價評估量表(a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR)[14]，針對隨機對照試驗采用偏倚風(fēng)險評估量表(Cochranetool for assessing risk of bias in randomised trial，RoB)[15]，針對診斷準(zhǔn)確性試驗采用診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2)[16]，針對觀察性研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)[17]等工具對上述相應(yīng)類型的研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價。所有文獻的質(zhì)量評價均由2名研究人員獨立完成，如果存在分歧，則共同討論解決或咨詢第3名證據(jù)評價組人員。

本指南將使用GRADE分級標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)質(zhì)量和推薦強度進行分級。證據(jù)質(zhì)量分級：高(A)，非常有把握，觀察值接近真實值；中(B)，對觀察值有中等把握，觀察值可能接近真實值，也可能差別很大；低(C)，對觀察值的把握有限，觀察值可能與真實值有很大差別；極低(D)，對觀察值幾乎沒有把握，觀察值與真實值可能有極大差別。推薦強度分級：強(1)，明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利；弱(2)，利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)。

1.9 形成推薦意見并達成共識

針對每個臨床問題，證據(jù)評價組根據(jù)當(dāng)前證據(jù)形成相應(yīng)的推薦意見以及證據(jù)決策表。之后指南共識專家組成員將被邀請參與2輪改良德爾菲問卷調(diào)查，在結(jié)合證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡、患者偏好及價值觀、資源利用等因素的基礎(chǔ)上就推薦意見進行投票[18]。達成共識的推薦意見需滿足：至少3/4的投票專家同意該條推薦意見；針對未達成共識的推薦意見，在基于專家意見修改后進入第二輪德爾菲問卷調(diào)查。指南秘書組在這一過程中將針對專家提出的各條意見進行逐條反饋，并對推薦意見進行相應(yīng)修改。最終經(jīng)專家共識后的推薦意見交由指南指導(dǎo)委員會審核。如若對其中內(nèi)容進行修改和完善，指南指導(dǎo)委員會需征得共識專家組至少2/3成員的同意，并由指南秘書組如實記錄整個修訂過程。

1.10 推薦意見的外審及批準(zhǔn)

外審專家組對得到的指南推薦意見進行審閱并提出反饋意見。指南秘書組按照反饋意見對指南推薦意見進行修訂和完善，最后交由指南指導(dǎo)委員會審核和批準(zhǔn)。

1.11 指南的撰寫、發(fā)布與更新

指南指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)并通過推薦意見后，指南秘書組將按照RIGHT標(biāo)準(zhǔn)完成指南初稿全文的撰寫，并交由指導(dǎo)委會員再次審核與批準(zhǔn)。本指南預(yù)計2022年9月于國內(nèi)核心期刊發(fā)表，3～5年后更新。

1.12 傳播、實施與評價

為了更好地促進本指南的傳播與實施，進一步指導(dǎo)各級醫(yī)務(wù)人員的臨床實踐，本指南將在正式發(fā)布后采取以下傳播方式：(1)在各級醫(yī)療機構(gòu)中組織推廣專場對指南中的推薦意見進行解讀；(2)在兒科以及腎臟疾病相關(guān)學(xué)術(shù)會議中對本指南進行宣傳和介紹；(3)通過微信、微博等社交媒體平臺，使用通俗易懂的形式對本指南中的重要內(nèi)容進行推廣和傳播；(4)在本指南發(fā)布后的 1～2年，對其在我國兒科醫(yī)師中的實施情況進行評估。

2 討論

兒童CKD是一組由多種病因引起的慢性持續(xù)性腎功能減退的臨床綜合征。CKD起病隱匿，病因多樣，臨床表現(xiàn)與病因、腎臟損傷及嚴(yán)重程度相關(guān)，早期通常不典型。隨病程遷延發(fā)展，后期可累及多個系統(tǒng)，引起生長發(fā)育受限、貧血、骨和礦物質(zhì)代謝異常、心血管疾病及社會-心理障礙等并發(fā)癥，甚至可進展為ESRD[19]。1998年北美兒童腎移植協(xié)作組(North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study，NAPRTCS)報道北美地區(qū) 7 100 例CKD患兒中接近40%最終進展為ESRD[20]。進展為ESRD后，患兒就只能接受長期的腎臟替代治療或者腎移植，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，病死率明顯升高。為了能盡早對CKD患兒開展針對性的治療，改善患兒預(yù)后， 就需要臨床醫(yī)師能夠早期識別CKD。早期篩查的目的在于明確兒童 CKD 的發(fā)病原因。兒童不是縮小版的成人，與成人不同，先天性腎臟和尿路畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)是兒童CKD的首要病因，其次為腎小球腎炎，二者均可通過無創(chuàng)、簡便的方法實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)[21-22]。以日本為例，自長期定期進行尿液篩查的項目開展40年以來，日本兒童ESRD每年新發(fā)病例逐漸減少，2011年發(fā)病率僅為4/1 000 000，同時新發(fā) ESRD 平均年齡也逐漸延后，1989-2009年日本總體新發(fā)尿毒癥平均年齡延后15年(由51.9歲延長至67.3歲)[23-24]，證明該項目的實施取得了較好的臨床效果。因此，本指南聚焦于兒童CKD早期篩查和識別，以提高兒童CKD診治水平，從而有效維持患兒的腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，延緩疾病進展。

早期篩查、早期診治可有效延緩CKD的發(fā)生和發(fā)展，對兒童進行CKD早期篩查可能成為低成本-高收益的解決方案。目前國內(nèi)外均無兒童CKD早期篩查相關(guān)指南，而我國由于人口基數(shù)大，各地區(qū)醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，亟需制定一部符合我國國情的實踐指南對臨床進行指導(dǎo)。在制定中國兒童CKD早期篩查指南過程中，本指南擬從患兒自身資料和輔助檢查著手：(1)自身資料包括個人史、既往史及家族史等；(2)相關(guān)的實驗室檢查，包括尿常規(guī)、尿生化、血生化等；(3)影像學(xué)檢查、同位素核素掃描或基因檢測等。由于兒童CKD起病隱匿，病因多樣，病程長，患兒發(fā)病年齡跨度大，涉及到一系列復(fù)雜且多樣的臨床表現(xiàn)，并不容易在短時間內(nèi)找到切實有效的早期篩查指標(biāo)，或找到高質(zhì)量的證據(jù)支持。

本指南是我國第一部兒童CKD早期篩查循證指南，包含了非常廣泛的臨床問題，以期制訂出適合我國兒童的CKD臨床實踐策略。指南的推廣和實施有利于醫(yī)療行為的規(guī)范化，便于識別處于CKD早期的患兒群體，從而為患兒提供更加精準(zhǔn)且個性化的治療和隨訪方案，降低CKD并發(fā)癥的發(fā)生率，做好CKD患兒的綜合管理。同時也有助于提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，縮小各地區(qū)診療水平的差距，延長CKD患兒腎臟生存時間，改善患兒生活質(zhì)量，減輕社會負擔(dān)。因此，本指南將基于現(xiàn)有證據(jù)，對兒童CKD早期篩查指標(biāo)作出循證的推薦意見，同時對未來值得開展研究的領(lǐng)域提供意見和方向。隨著對兒童CKD研究的不斷深入，本指南在新的研究證據(jù)下也將不斷更新，為兒童CKD的早期篩查提供新的選擇。