卿艷維 胡海燕 劉媛 張霖 楊誠 王瓊

血管生成在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮十分重要的作用，阿帕替尼是我國首個(gè)上市的自研小分子酪氨酸激酶抑制劑 ( tyrosine kinase inhibitor，TKI )，它能選擇性靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體( vascular endothelial cell growth factor receptor，VEGFR ) 從而抑制腫瘤血管生成。阿帕替尼已廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤，如胃癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、肝癌以及骨與軟組織肉瘤，能顯著改善晚期實(shí)體瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。

但限制阿帕替尼臨床應(yīng)用的主要原因之一是藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，例如頑固腹瀉、蛋白尿、手足綜合征、口腔潰瘍等，這些不良反應(yīng)輕者影響患者生存質(zhì)量，重者導(dǎo)致患者水和電解質(zhì)失衡出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，患者因耐受不良而減低劑量甚至治療脫落，從而影響患者的長期生存率。

沙利度胺是一種人工合成的谷氨酸衍生物，曾在歐洲被廣泛用于治療孕婦的惡心嘔吐，后來因?yàn)槠溆盟帟l(fā)罕見的海豹樣先天性畸形而被禁，后因?qū)β轱L(fēng)的有效治療再次用于臨床。而后來沙利度胺及其衍生物更是作為免疫調(diào)節(jié)用藥( IMiD ) 被廣泛用于治療腫瘤。

為什么沙利度胺在不同組織細(xì)胞類型發(fā)揮截然不同的作用呢？早在 2010 年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)沙利度胺能與 CRBN ( cereblon，E3 泛素連接酶復(fù)合體組分之一 ) 直接結(jié)合。2014 年科學(xué)家證實(shí)沙利度胺的衍生物來那度胺，通過 CRBN 誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的重要轉(zhuǎn)錄因子 IKZF1 和 IKZF3 的降解而發(fā)揮抗腫瘤作用。同年 Fischer 等在 Nature 上發(fā)表的科研成果表明度胺類藥物與 CRBN 結(jié)合后，一方面誘導(dǎo) IKZF1 和 IKZF3 與泛素連接酶復(fù)合體的結(jié)合而促進(jìn)其降解，另一方面則可以阻礙 MEIS2( Homeobox protein Meis2 ) 與復(fù)合體結(jié)合而影響其正常降解。有報(bào)道顯示，沙利度胺還能抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α ( tumor necrosis factor-α，TNF-α )。沙利度胺作為免疫調(diào)節(jié)劑和抗血管生成藥物不僅廣泛用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和炎性疾病，還對克羅恩病有著顯著的療效。沙利度胺還是腫瘤惡液質(zhì)的指南用藥之一。

除了發(fā)揮抗腫瘤作用，沙利度胺還能有效緩解腫瘤化療引起的藥物相關(guān)性副作用和不良反應(yīng)。Liu等發(fā)現(xiàn)在消化道腫瘤中，與單純給予 mFOLFOX7化療方案相比，沙利度胺聯(lián)用能降低惡心和嘔吐的發(fā)生。Yu 等的研究也發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能有效預(yù)防非小細(xì)胞肺癌 GP 方案化療所致的惡心嘔吐。Wang 等分析了 14 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以作為輔助藥物或者潛在的備選藥物用于治療化療引起的惡心嘔吐。目前沙利度胺治療化療引起的藥物相關(guān)性副作用和不良反應(yīng)主要集中在惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道副作用，其它不良反應(yīng)的緩解作用在腫瘤患者 EGFR-TKI 的治療中有報(bào)導(dǎo)。而沙利度胺與阿帕替尼聯(lián)用的效果，除有 1 例病例報(bào)道稱沙利度胺能有效緩解肺癌患者阿帕替尼治療引起的手足綜合征外，其它報(bào)道很少，尤其在骨與軟組織肉瘤中還未見報(bào)道。因此在骨與軟組織肉瘤患者中，回顧分析沙利度胺與阿帕替尼聯(lián)用對其不良反應(yīng)的緩解作用。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 2017 年 1 月至 2019 年12 月，上海市第六人民醫(yī)院、上海市第九人民醫(yī)院、長征醫(yī)院、江西省中醫(yī)院收治的 14～70 歲骨與軟組織肉瘤患者；( 2 ) 病理明確診斷者；( 3 ) 接受阿帕替尼聯(lián)合沙利度胺治療者；( 4 ) 接受含蒽環(huán)類方案化療后進(jìn)展或不能耐受化療；( 5 ) 無法進(jìn)行手術(shù)切除的進(jìn)展期患者；( 6 ) 體力活動(dòng)狀態(tài) ( performance status，PS ) 0～1 分；( 7 ) 無重要臟器功能衰竭；( 8 ) 臨床資料完整者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 阿帕替尼聯(lián)合化療的患者；( 2 ) 存在任何重度和 ( 或 ) 未能控制疾病的患者；( 3 ) 分組前 28 天內(nèi)接受了重大外科治療、切開活檢或明顯創(chuàng)傷性損傷；( 4 ) 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過動(dòng) / 靜脈血栓事件；( 5 ) 伴有瘤栓的患者。

二、一般資料

本研究共納入 54 例，分為實(shí)驗(yàn)組 ( 阿帕替尼聯(lián)合沙利度胺治療 )，對照組 ( 阿帕替尼單藥治療 )。對照組男 12 例，女 15 例，平均年齡 ( 29.58±6.17 )歲。實(shí)驗(yàn)組男 14 例，女 13 例，平均年齡 ( 26.16±7.33 ) 歲 ( 表 1 )。

表1 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients

三、方法

對照組患者接受阿帕替尼 500 mg 每天 1 次 ( 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 H20140103 )，實(shí)驗(yàn)組在阿帕替尼每天 1 次給藥的同時(shí)，給予沙利度胺每晚1 次 ( 常州制藥廠有限公司 H32026129 )。用藥期間記錄患者不良反應(yīng)。

四、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) CTCAE 5.0，評判阿帕替尼及阿帕替尼聯(lián)合沙利度胺的不良反應(yīng)。

結(jié) 果

總不良反應(yīng)率：對照組 32.51%，實(shí)驗(yàn)組15.23%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (< 0.001 )。

Ⅲ 級及以上不良事件總發(fā)生率：對照組 2.26%，實(shí)驗(yàn)組 0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (< 0.001 )。

白細(xì)胞減少：對照組 48.15%，實(shí)驗(yàn)組 18.52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (= 0.020 )；對照組 Ⅲ 級及以上不良反應(yīng)率 7.41%。

血小板減少：對照組 25.93%，實(shí)驗(yàn)組 3.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (= 0.023 )；對照組 Ⅲ 級及以上不良反應(yīng)率 3.70%。

腹瀉：對照組 40.74%，實(shí)驗(yàn)組 14.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (= 0.036 )。

蛋白尿：對照組 74.07%，實(shí)驗(yàn)組 29.63%；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (= 0.001 )；對照組 Ⅲ 級及以上不良反應(yīng)率 7.41%。

手足綜合征：對照組 62.96%，實(shí)驗(yàn)組33.33%；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (= 0.015 )；對照組 Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)率 14.81% ( 表 2 )。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況Tab.2 Adverse reactions of the two groups

討 論

已報(bào)道的 TKI 治療引發(fā)的副作用包括高血壓、骨髓功能抑制、手足綜合征以及胃腸功能紊亂。這些副作用往往導(dǎo)致治療方案被迫改變，影響治療效果，延長住院時(shí)間，增加治療費(fèi)用以及降低患者的生存質(zhì)量，從而大大減弱 TKI 的臨床優(yōu)勢。

腹瀉是傳統(tǒng)化療和 TKI 治療引起的主要副作用之一，一直以來沒有得到足夠的關(guān)注和有效的控制。然而，頻繁和嚴(yán)重的腹瀉會妨礙患者的治療耐受，也會導(dǎo)致水和電解質(zhì)紊亂甚至威脅患者的生命。Govindarajan 等發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者中，沙利度胺能有效緩解伊利替康引起的惡心和遲發(fā)性腹瀉等胃腸道毒副反應(yīng)，作用機(jī)制可能是沙利度胺影響了伊立替康在體內(nèi)的代謝。Ren 等報(bào)道，在 1 例進(jìn)展期肺癌患者中沙利度胺能顯著緩解阿帕替尼引起的手足綜合征。Tosi 等發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植前進(jìn)行沙度利安前導(dǎo)性治療有助于患者腎功能的恢復(fù)。此外，沙利度胺還被用于緩解腫瘤患者的口腔潰瘍癥狀。

沙利度胺可以加速促炎因子 TNF-α mRNA 的降解，低劑量的沙利度胺可誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。Kim 等的研究指出沙利度胺能選擇性抑制 CD4Teff 細(xì)胞的增殖，Skorka 等發(fā)現(xiàn)在慢性淋巴細(xì)胞白血病 ( chronic lymphocytic leukemia，CLL ) 患者中，沙利度胺能通過調(diào)控 NF-kappaB 來限制 Treg 細(xì)胞的活性。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，沙利度胺類免疫調(diào)節(jié)藥物能下調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子 4( interferon regulatory factor 4，IRF4 ) 來發(fā)揮其抗腫瘤活性。

總結(jié)來看，沙利度胺的作用主要體現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)及降低腫瘤患者化療引起的毒副反應(yīng)兩個(gè)方面。前人的研究表明沙利度胺能夠顯著緩解 EGFR-TKI治療的不良反應(yīng)，而在 VEGFR-TKI 的不良反應(yīng)治療中沙利度胺的作用還不明確，尤其在骨與軟組織肉瘤中還未見報(bào)道。本研究通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)沙利度胺與阿帕替尼聯(lián)用能有效緩解患者的腹瀉、手足綜合征、腎功能不良、蛋白尿等不良反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (< 0.05 )，顯著提高患者對藥物的耐受性。而對嘔吐、食欲下降、皮疹、口腔黏膜損傷、肺部損傷等不良反應(yīng)無緩解作用，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (> 0.05 )。本研究也沒有發(fā)現(xiàn)沙利度胺增加阿帕替尼肝功能損壞、皮疹等不良反應(yīng)。本研究主要的不足是：( 1 ) 回顧性分析；( 2 ) 樣本量不夠大。后續(xù)還須經(jīng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。