張惠霞，趙慣軍，張陽(yáng)陽(yáng)，韓 思

(平頂山市第一人民醫(yī)院普兒一科，平頂山 467000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)屬于哮喘的一種特殊類型，其生理、病理改變與哮喘相同，均可引起持續(xù)的氣道炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性，但咳嗽變異性哮喘主要以咳嗽為臨床表現(xiàn)，氣促、喘息等典型的哮喘癥狀不明顯[1]。目前普遍認(rèn)為咳喘變異性哮喘與哮喘是處于不同階段的同一疾病，當(dāng)咳嗽變異性哮喘控制不佳時(shí)，可發(fā)展為典型的哮喘[2]?？人宰儺愋韵陌l(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，普遍認(rèn)為其發(fā)生與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等參與氣道炎癥反應(yīng)而引起的氣道高反應(yīng)有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取抗炎、解痙、止咳等對(duì)癥治療咳嗽變異性哮喘，雖然可一定程度緩解癥狀，但效果有限且容易反復(fù)發(fā)作[3]?？人宰儺愋韵瓕儆谥嗅t(yī)“咳嗽”的范疇，是因肺氣失宣、肺氣上逆所致。二陳湯為中醫(yī)祛痰名方，具有燥濕化痰、理氣和中的作用，常用于慢性支氣管炎等呼吸道疾病的治療[4]。孟魯司特鈉為非激素類抗炎藥的一種，常用于兒童哮喘等呼吸道疾病的治療。目前關(guān)于麻杏二陳湯加減聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒咳嗽變異性哮喘方面的研究較少。本研究旨在通過(guò)分析該療法對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒臨床療效、炎癥因子和白三烯水平的影響，以期為此類患兒的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年11月在本院接受治療的138例咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各69例。對(duì)照組：男性38例，女性31例；年齡3～8歲，平均年齡(5.18±2.05)歲；病程1～4個(gè)月，平均病程(2.71±0.53)個(gè)月。觀察組：男性33例，女性36例；年齡2～8歲，平均年齡(5.07±1.74)歲；病程 1～5個(gè)月，平均病程(3.08±0.48)個(gè)月。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理批號(hào)：201715)，入組患兒或其家長(zhǎng)均知曉本研究?jī)?nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[5]中有關(guān)小兒咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 入組前2周未接受過(guò)相關(guān)治療者。③ 胸片、血常規(guī)檢查無(wú)異常者。④ 年齡在14歲以下者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并肺炎、鼻竇炎等呼吸系統(tǒng)疾病者。② 對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。③ 先天性心臟病者。

1.2 治療方法

兩組患兒入組后，對(duì)于出現(xiàn)呼吸困難的患兒給予吸氧治療，有間斷性咳嗽癥狀的患兒給予沙丁胺醇?xì)忪F劑[葛蘭素史克制藥(重慶)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940001，規(guī)格100 μg×200撳]1～2噴等對(duì)癥治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉咀嚼片(Merck Sharp & Dohme B.V.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130054，規(guī)格5 mg)治療，2～5歲者口服4 mg，6～8歲者口服5 mg，qd，睡前服用。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用麻杏二陳湯加減(出自《脈因證治》)治療，藥物組成：麻黃6 g，杏仁6 g，陳皮6 g，法半夏8 g，細(xì)辛 3 g，萊菔子10 g，茯苓10 g，甘草3 g。上述藥物加水300 ml，武火煮沸后文火煎至約200 ml，取汁后藥渣加水300 ml復(fù)煎1次，合并2次藥汁，分2次服用。兩組均治療3個(gè)月，療程結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療期間注意忌食辛辣、魚蝦蟹等食物，同時(shí)注意防寒保暖。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效

顯效：治療2周內(nèi)咳嗽癥狀消失，療程結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；有效：治療2周內(nèi)咳嗽癥狀減輕，1個(gè)月內(nèi)癥狀消失且療程結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)少于2次；無(wú)效：癥狀未見(jiàn)明顯改善[5]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2炎癥因子和白三烯水平

治療前和治療后取患兒空腹外周靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子[白細(xì)胞介素-5(interleukin-5，IL-5)、白細(xì)胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)]和白三烯(白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4)水平。

1.3.3不良反應(yīng)

記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、眩暈、皮膚瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=69，n(%)

2.2 炎癥因子水平

治療后，兩組IL-5、IL-13、CRP水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前和治療后炎癥因子水平比較

2.3 白三烯水平

治療后，兩組白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前和治療后白三烯水平比較

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 n=69，n(%)

3 討論

兒童為咳嗽變異性哮喘的高發(fā)人群，長(zhǎng)期慢性咳嗽會(huì)對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響。目前咳嗽變異性哮喘的治療以對(duì)癥治療為主，雖然可一定程度控制患兒病情，但容易反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，長(zhǎng)期治療可能導(dǎo)致藥物濫用，不利于患兒的健康。

中醫(yī)認(rèn)為小兒臟腑嬌嫩，形氣未充而致其肺、脾常有不足，容易感受外邪[6]。肺為華蓋位居上焦，外邪侵襲機(jī)體時(shí)首傷于肺，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，大部分咳嗽均因風(fēng)邪侵襲機(jī)體所致?！夺t(yī)學(xué)入門》記載：“風(fēng)乘肺咳，則鼻塞聲重，口干喉癢，語(yǔ)未競(jìng)而咳”[7]。風(fēng)邪常夾雜他邪同時(shí)致病而形成風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)濕等證，大部分患兒因風(fēng)寒邪氣入里化熱而常有肺熱的表現(xiàn)。咳嗽變異性哮喘患兒多痰飲內(nèi)伏于肺，風(fēng)邪由鼻竅而入侵襲肺臟，可致肺內(nèi)伏飲隨風(fēng)而動(dòng)加重氣喘的癥狀，加上痰熱迫肺使肺氣失宣而致肺氣上逆出現(xiàn)咳嗽、喘息、胸悶等表現(xiàn)。因此，治療咳嗽變異性哮喘應(yīng)以宣肺化痰、健脾助運(yùn)為主[8]。本研究中，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示麻杏二陳湯加減可提高小兒咳嗽變異性哮喘的療效。此方中麻黃為君藥，具有疏散風(fēng)寒、宣肺止咳、利水的作用，既可消除病因還可調(diào)理肺氣，并能通調(diào)水道；杏仁為臣藥，長(zhǎng)于降肺氣而止咳平喘。麻黃、杏仁配伍一宣一降，可有效恢復(fù)患兒肺氣宣降功能而止咳平喘。陳皮、法半夏、細(xì)辛、萊菔子、茯苓共為臣藥。陳皮可宣暢中焦之氣而化中焦?jié)駳?；法半夏可燥中焦之濕而祛已聚之痰；?xì)辛可溫肺化飲、除痰下氣；萊菔子可行氣助運(yùn)；茯苓可健脾利濕而減少痰的生成。上述藥物配合使用可共奏宣肺化痰、健脾助運(yùn)之效[9-10]?？v觀全方散中有收，開(kāi)中有合，可使外邪散、肺熱清、宣降復(fù)，則諸癥自平。麻杏二陳湯加減聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片可協(xié)同作用而增強(qiáng)療效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘的發(fā)生與氣道炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。IL-5由活化的輔助性T細(xì)胞2(Th2)分泌，可增加嗜酸性粒細(xì)胞分子的表達(dá)、調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞由正常密度轉(zhuǎn)化為低密度而發(fā)揮促炎作用。IL-13同樣由活化的Th2分泌，在抗原呈遞及炎癥反應(yīng)中均發(fā)揮著重要作用，其水平高低可反映機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度。CRP為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的一種，在多種炎癥反應(yīng)早期即有明顯的表達(dá)[11]。炎癥因子IL-5、IL-13、CRP水平可有效反映機(jī)體炎癥程度，被本研究選為觀察指標(biāo)。白三烯由花生四烯酸代謝所產(chǎn)生，具有調(diào)控氣道平滑肌受體、收縮支氣管平滑肌的作用，同時(shí)還可促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道中的聚集而參與哮喘等呼吸道疾病[12]。鑒于白三烯與咳嗽變異性哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本研究選擇其作為觀察指標(biāo)進(jìn)行分析。本研究結(jié)中，治療后兩組IL-5、IL-13、CRP、白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，提示麻杏二陳湯加減治療小兒咳嗽變異性哮喘的作用機(jī)制可能與緩解炎癥反應(yīng)、降低白三烯水平有關(guān)。孟魯司特鈉為選擇性白三烯受體拮抗劑的一種，可通過(guò)阻斷半胱氨酰白三烯受體1型抗體(CysLT1)與白三烯受體的結(jié)合而降低體內(nèi)白三烯水平，緩解氣道炎癥反應(yīng)而控制咳嗽變異性哮喘的發(fā)作。目前對(duì)于麻杏二陳湯加減治療呼吸系統(tǒng)疾病的作用已進(jìn)行了大量有益的研究。例如，陳金月等[13]通過(guò)小鼠氨水引咳法證實(shí)麻杏二陳湯具有較好的止咳作用；帥利群等[14]以麻杏二陳湯加味治療慢性阻塞性肺疾病加重期可有效改善患者癥狀。但因中藥復(fù)方制劑成份復(fù)雜、靶點(diǎn)及作用機(jī)制繁復(fù)，其作用機(jī)制目前尚未被完全闡釋。麻杏二陳湯加減對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒炎癥因子和白三烯的作用機(jī)制可能與該方可抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體相關(guān)基因表達(dá)、提高β2腎上腺素受體(β2AR)/β-抑制蛋白2(β-arrestin2)的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)、降低白三烯水平有關(guān)[15]。

綜上所述，麻杏二陳湯加減聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療咳嗽變異性哮喘患兒，可有效提高臨床療效，緩解炎癥反應(yīng)，降低白三烯水平，且具有較高的安全性。