趙玉玲，黃 沂，周艷瓊，霍佳妮

（廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤嚴重并發(fā)癥，約有4%～20% 惡性腫瘤患者會發(fā)生VTE，比正常人群的發(fā)病率高4～6 倍［1-3］。VTE 包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞（pulmo-nary thromboembolism,PTE）。目前公認的靜脈血栓栓塞原因為血流緩慢、血液高凝狀態(tài)以及血管壁損傷。惡性腫瘤是VTE形成的高風險因素［4］，惡性腫瘤患者一旦并發(fā)VTE 將給治療帶來困難，不僅會影響其后續(xù)治療，還會引起患者心理上的消極反應，進而阻礙疾病治療康復進程。研究證實，惡性腫瘤患者治療過程中未并發(fā)VTE 的生存率比并發(fā)VTE 的患者高出2 倍［5］。CAP?RINI［6］于2010年編制并修正Caprini 血栓風險評估量表，并被證實有良好信效度［6-7］。D-二聚體主要反映血液纖溶功能，機體一旦有血栓形成及繼發(fā)性纖溶，D-二聚體水平就會升高。文獻報道，D-二聚體水平升高的患者更易形成靜脈血栓栓塞，D-二聚體水平對評估血栓形成有重要價值［8］。本研究通過病例對照設計，回顧性驗證Caprini 血栓風險評估模型聯(lián)合血漿D-二聚體評估惡性腫瘤患者VTE 發(fā)病的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2018年1月至2021年2月住院的惡性腫瘤患者。選擇經(jīng)靜脈彩超確診的59例VTE 患者為VTE 組（本研究中59例VTE 均為DVT），非VTE 組根據(jù)VTE 組惡性腫瘤的類型按1∶2 配置118例為正常對照。VTE 組男27例（45.8%），女32例（54.2%）；壯族25例（42.4%），漢族28例（47.5%），其他少數(shù)民族6例（10.1%）；年齡（56.38±12.02）歲；乳腺癌21例（35.6%），胃腸道腫瘤15例（25.4%），肺癌14例（23.7%），其 他9例（15.3%）；體 重 指數(shù)BMI 為（19.42±1.54）；高血壓病史：有21例（35.59%），無38例（64.41%）；糖尿病史：有14例（23.7%），無45例（76.3%）。 非VTE 組 男55例（46.6%），女63例（53.4%）；壯族54例（45.8%），漢族44例（37.3%），其他少數(shù)民族20例（16.9%）；年齡（57.24±13.21）歲；乳腺癌42例（35.6%），肺癌28例（23.7%），胃腸道腫瘤30例（25.4%），其他18例（15.3%）；體重指數(shù)BMI 為（19.88±1.55）；高血壓病史：有40例（33.9%），無78例（66.1%）；糖尿 病 史：有31例（26.3%），無87例（73.7%）。兩組患者在性別、民族、年齡、腫瘤類別、BMI、高血壓史、糖尿病史等方面比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 病例選擇標準納入標準：①病理檢查或影像學檢查確診；②治療前心、腎功能基本正常；③預計生存期＞2個月；④卡氏評分≥50分；⑤患者知情同意。排除標準：①白細胞＜3.0×109/L，血紅蛋白＜110 g/L，PLT＜100×109/L；②有嚴重的凝血功能異常及出血傾向；③一周內使用抗凝藥或其他對凝血功能有影響的藥物。

1.3 Caprini 風險評估評估工具采用Caprini 的血栓風險評估模型［6］。量表囊括40 多個暴露因素，其中包括病史、手術、實驗室檢查等，各因素根據(jù)危險程度賦1～5 分。依據(jù)總得分最終評為4 個等級:低危（0～1分）、中危（2分）、高危（3～4分）、極高危（≥5分）。惡性腫瘤患者都存在“現(xiàn)患惡性腫瘤”項目（3分），故此不存在低危及中危組。

1.4 觀察指標所有靜脈彩超均由同一位醫(yī)師檢查。血漿D-二聚體（D-D）采用免疫比濁法檢測，參考范圍（0～0.5 mg/L），因儀器及方法限制，D-D 值≥40 mg/L時，無具體D-D數(shù)值，均以40 mg/L代替。

1.5 統(tǒng)計方法應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，經(jīng)雙人錄入數(shù)據(jù)并檢錯。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）描述，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用例（%）描述，組間比較用χ2檢驗。自變量為單因素分析中有統(tǒng)計學意義的指標，因變量為是否發(fā)生VTE，進行Logistic 回歸分析，用ROC 曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度評價Caprini 風險評估模型聯(lián)合血漿D-二聚體對惡性腫瘤患者VTE 的預測價值，用Z檢驗AUC。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者單因素分析比較兩組患者腫瘤分期、中心靜脈/中長導管置管、靜脈曲張、1 個月內輸血史、1 個月內嚴重的肺部疾病（含肺炎）、慢性阻塞性肺疾病史、慢性腎病史、1 個月內急性心肌梗死病史、1 個月內充血性心力衰竭病史、近3 個月內手術史、淺靜脈/深靜脈血栓或肺栓塞病史、血栓家族史、既往惡性腫瘤史、現(xiàn)患惡性腫瘤、1個月內腦卒中、關節(jié)/盆骨/下肢骨折、近2 周內化療史及血清同型半胱氨酸酶、白細胞、血小板、血紅蛋白、凝血酶原時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、血漿D-二聚體、Caprini血栓風險評估等方面。結果兩組患者在近2 周內化療史、近3個月內手術史、中心靜脈置管、腫瘤分期、Cap?rini血栓風險評分、血漿D-二聚體、白細胞水平等方面，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

表1 VTE組和非VTE組單因素分析 （例）

（續(xù)表1）

2.2 血漿D-二聚體水平與腫瘤臨床分期、Caprini血栓評分等級的關系見表2。 腫瘤臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期患者的血漿D-二聚體水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，血漿D-二聚體水平隨著血栓風險分級的升高而增高（P＜0.01）。

表2 血漿D-二聚體水平與腫瘤臨床分期及Caprini血栓評分等級的關系

2.3 多元回歸分析將患者是否發(fā)生VTE 設為應變量，對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的指標賦值（見表3）。多元回歸分析顯示，近3 個月內手術史、有中心靜脈/中長導管置管、Caprini 評分、血漿D-二聚體水平是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的主要危險因素（見表4）。

表3 單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量賦值情況

表4 多元回歸分析

2.4 血漿D-二聚體水平、Caprini風險評估模型以及兩者聯(lián)合對惡性腫瘤患者VET發(fā)生的預測價值將多元回歸分析中有統(tǒng)計學意義的變量及Caprini 風險評分與D-二聚體水平的聯(lián)合預測因子進行ROC曲線分析，結果顯示，近3 個月內手術史、有中心靜脈/中長導管對VET 預測的ROC 曲線無統(tǒng)計學意義。血漿D-二聚體水平、Caprini 風險評分以及聯(lián)合預測因子對惡性腫瘤患者VET 發(fā)生的預測的ROC 曲線有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05 或P＜0.01），曲線下面積分別為0.650、0.735、0.762，并用非參數(shù)比較ROC 曲線下面積，根據(jù)Youden 指數(shù)（敏感性+特異性-1）的最大值確定臨界值，取其對應的靈敏度、特異度（見圖1、表5）。但Caprini 血栓風險評估模型聯(lián)合血漿D-二聚體檢測與單用Caprini 血栓風險評估模型比較，未能調高對靜脈血栓的預測價值（P＞0.05），見表6。

圖1 各指標預測惡性腫瘤患者VET發(fā)生的ROC曲線

表5 各指標預測惡性腫瘤患者VET發(fā)生的AUC、靈敏度、特異度

表6 各指標對預測惡性腫瘤患者VET發(fā)生的AUC比較

3 討 論

3.1 惡性腫瘤患者VTE 主要危險因素血管內膜損傷、靜脈血流速度緩慢以及血液凝固性增加是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 重要因素，其中血液凝固性增加最具決定性［9-10］。腫瘤細胞可以釋放白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等，會引起血管內皮細胞壞死甚至脫落，從而啟動生理性凝血途徑，加速血栓形成。腫瘤細胞還可以釋放半胱氨酸蛋白酶、粘蛋白等癌促凝物質（cancer procoagulant，CP），通過激活凝血因子Ⅹ及Ⅶ使得血液呈高凝狀態(tài)［11］。腫瘤壓迫血管引起血流緩慢也是誘發(fā)VTE的一大因素。本研究結果證實，近3個月內手術史、留置有中心/外周靜脈導管（中長導管）、Caprini 血栓風險評估極高危組以及D-二聚體水平≥0.5 mg/L 是惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的主要原因。惡性腫瘤患者本身血液處于高凝狀態(tài)，有近期手術史會迫使患者臥床休息為主，進一步加重血液瘀滯情況［12］。中心靜脈導管（central ve?nous catheter）或外周靜脈植入的中心靜脈導管（pe?ripherally inserted central catheter）已成為惡性腫瘤術后患者化療或營養(yǎng)支持的“生命線”，其帶來方便的同時也使患者VTE 發(fā)生的風險增大。隨著Caprini血栓風險評估等級升高，患者血漿D-二聚體水平也逐漸升高。

3.2 Caprini 風險評估模型聯(lián)合血漿D-二聚體對腫瘤患者VTE 發(fā)生的預測價值AUC 及Youden 指數(shù)是評價診斷試驗應用價值綜合指標。AUC 越靠近1.0 其預測效能越好，AUC=［0.85,0.95］預測效能較好，AUC=［0.7，0.85］預測效能一般，AUC=［0.5，0.7］預測效能較低［13］。Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1，Youden 指數(shù)最大時對應的臨界值點為最佳診斷界值，最佳診斷界值對應的靈敏度、特異度可作為測量指標對疾病預測能力進行評價［14］。臨床中憑借一種指標評價或診斷某種疾病會存在靈敏度/特異度較低的缺點，易影響疾病的早期預防、診斷和干預。本研究利用Logistic 回歸模型進行Caprini 風險評估模型與血漿D-二聚體聯(lián)合預測因子進行預測，并比較ROC 曲線下面積大小。結果表明，單獨應用血漿D-二聚體、Caprini 風險評估模型以及兩者聯(lián)合預測在惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的預測效能間存在差異。兩者聯(lián)合及單獨應用Caprini 風險評估模型預測VTE 的ROC 曲線下面積（0.762、0.735）均優(yōu)于血漿D-二聚體（0.650）。但兩者聯(lián)合預測與單獨應用Caprini 風險評估模型預測比較，雖然兩者聯(lián)合將預測VTE 的AUC 提升至0.762，靈敏度提高至70.00%，特異度提升至75.50%，但總體預測效能卻無明顯改變，ROC 曲線下面積差異無統(tǒng)計學意義，即尚不能證實Caprini 風險評估模型聯(lián)合血漿D-二聚體能夠提高惡性腫瘤VTE發(fā)生的預測價值。分析原因可能有：①D-二聚體升高反映纖溶系統(tǒng)的激活，是機體內血栓形成的重要生物學標記物［15］。血漿D-二聚體的敏感性較高，但由于惡性腫瘤患者病理性高凝血狀態(tài)持續(xù)存在，D-二聚體水平升高在惡性腫瘤患者中普遍存在，本研究中94.35%（167/177）患者血漿D-二聚體水平≥0.5 mg/L，血漿D-二聚體水平檢測的缺點是特異度低，提示在臨床工作中應用D-二聚體水平預測VTE 時要注意出現(xiàn)假陽性的問題。TRITSCHLER 等［16］研究認為，D-二聚體水平預測需結合臨床表現(xiàn)才可用于排除VTE。②Caprini靜脈血栓風險評估模型目前廣泛應用于臨床，但由于該模型中存在年齡、中心靜脈置管、既往惡性腫瘤、現(xiàn)患惡性腫瘤或化療等項目評分，而這幾項在惡性腫瘤患者中幾乎都存在，使得所有患者都處于高危組或極高危組。本研究顯示，Caprini 分值為7.5 分時，Youden 指數(shù)最大，這可能與94.92%（168/177）患者處于極高危組有關。如果根據(jù)Caprini 評分給予預防措施，當評分為3～4 分高危組時，即推薦行抗凝藥物和/或物理預防［17］，那么本研究中所有患者均需進行抗凝藥物和/或物理預防，這明顯存在對靜脈血栓的過度預防。LUKASZUK 等［18］研究亦認為，惡性腫瘤患者存在因為血栓評分模型與實際的血栓風險等級不一致導致過度預防血栓。 BARBER等［19］應用Caprini對婦科腫瘤患者進行VTE分層，結果發(fā)現(xiàn)97%患者血栓風險處于高風險級別。董煜廷等［20］、謝開紅等［21］、韓森等［22］均提醒將Caprini 應用于惡性腫瘤患者時需要進一步評估其危險分層。

綜上，臨床中亟待開發(fā)更適合惡性腫瘤患者的靜脈血栓風險預警工具。但由于本研究屬臨床資料回顧性研究，可能存在選擇性偏倚，且未對患者所患癌癥類型以及病情嚴重程度進行亞組分析，這些可能影響結論的準確性，因此后期可嘗試多中心研究，擴大樣本量，細化納入標準，進行結論的二次驗證，為惡性腫瘤患者VTE 的精準預測提供依據(jù)。