孫健淇，馮 于，張 坤，劉 倩，劉明君，劉學(xué)文

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古 包頭 014030)

急性髓細(xì)胞白血病是異質(zhì)性血液系統(tǒng)病變，該病的發(fā)病原因尚未完全明確，可能與環(huán)境、化學(xué)接觸、電離輻射、病毒感染、遺傳等因素有關(guān)[1]。由于老年患者多伴有基礎(chǔ)病變，各臟器功能普遍較差，化療常規(guī)劑量的耐受性和依從性明顯下降，導(dǎo)致治療效果不理想[2]。隨著中醫(yī)藥在白血病治療中的研究深入，扶正解毒藥物顯示出了良好的輔助治療作用[3]。老年急性髓細(xì)胞白血病的基本病機(jī)為患者年老體弱，氣血虧虛，精虧髓少，與脾腎關(guān)系密切，其根本病機(jī)為脾腎陽虛，脾陽虛則出現(xiàn)納差、便溏、神疲乏力等癥，腎陽虛則出現(xiàn)四肢冰涼、腰膝酸軟、畏寒等癥，陽虛則氣虛，無力推動(dòng)血液運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀、水濕內(nèi)停，聚液成痰，痰瘀互結(jié)，或毒癘乘虛而入，侵襲骨髓，耗傷正氣，瘀毒、痰濕搏結(jié)，形成痰核、癥積[4]。本研究觀察了伊達(dá)比星、阿糖胞苷治療老年急性髓細(xì)胞白血病患者基礎(chǔ)上聯(lián)用附芪扶正湯的增效減毒作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足《成人急性髓系白血病中國診療指南》[5]中急性髓細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且FAB分型為急性粒細(xì)胞白血病未分化型(M1)、急性粒細(xì)胞白血病部分分化型(M2)和急性單核細(xì)胞白血病(M5) ；②滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中脾腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括畏寒肢冷、神疲乏力、納少、便溏、腰膝酸軟、面色無華、少氣懶言、頭暈、耳鳴，舌淡苔白，脈沉細(xì)；③生命體征穩(wěn)定，預(yù)計(jì)生存期不低于3個(gè)月；④初診患者，近1個(gè)月未進(jìn)行放化療等相關(guān)治療；⑤患者自愿簽訂知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重心、腦、肝、腎等功能不全者；②對(duì)本研究選用的藥物過敏者；③精神異常，無法進(jìn)行交流者；④其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；⑤伴自身免疫系統(tǒng)疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑥參與其他臨床研究者；⑦其他類型白血病者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(EFY2021-73)。選取2019年3月—2021年4月在包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診的82例老年急性髓細(xì)胞白血病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為2組：研究組41例，女19例，男22例；年齡60～83(72.9±4.2)歲；FAB分型：M1 13例，M2 18例，M5 10例。對(duì)照組41例，女17例，男24例；年齡61～82(72.1±4.8)歲；FAB分型：M1 15例，M2 17例，M5 9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對(duì)照組：伊達(dá)比星(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203344，規(guī)格：5 mg)8 mg/m2靜脈滴注，第1～3天；注射用鹽酸阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127)100 mg/m2靜脈滴注，第1～7天。研究組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合附芪扶正湯治療14 d，組方：附片15 g、炙黃芪30 g、白術(shù)15 g、黨參15 g、菟絲子10 g、茯苓10 g、酒萸肉6 g、山藥10 g、枸杞子10 g、熟地黃10 g、補(bǔ)骨脂10 g、杜仲10 g、肉桂6 g、炙甘草6 g,嘔吐甚者加旋覆花10 g、半夏15 g；血小板降低者加仙鶴草15 g、地榆10 g、茜草10 g；腹脹積滯者加焦山楂10 g、炒麥芽15 g、焦神曲10 g；熱毒熾盛者加黃芩10 g、白花蛇舌草15 g；每日1劑，水煎，每劑取汁300 mL，分為早晚2次口服。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1近期療效 按照《白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)擬定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，于治療14 d后進(jìn)行療效評(píng)定。完全緩解：癥狀體征完全消失，血紅蛋白≥100 g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L，細(xì)胞學(xué)中無白血病細(xì)胞，骨髓檢測原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞≤5%；部分緩解：癥狀體征緩解，血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞學(xué)中有一項(xiàng)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，骨髓檢測原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞6%～20%；無緩解：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？偩徑饴?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2血常規(guī)及細(xì)胞因子水平 治療前后采集2組患者空腹時(shí)的外周靜脈血，自動(dòng)生化儀檢測血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比、血小板計(jì)數(shù)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清中肝細(xì)胞生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平。

1.5.3藥物毒副作用 按照WHO化療藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)，記錄全部患者在治療期間藥物相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、心律失常、惡心嘔吐、肝功能異常等。

1.5.4生活質(zhì)量 治療前后運(yùn)用髓系白血病生活質(zhì)量評(píng)估量表(FACT-Leu)對(duì)2組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括生理、社會(huì)家庭、情感、白血病特異性4個(gè)領(lǐng)域44個(gè)條目，每個(gè)條目0～4分，評(píng)分越低則生活質(zhì)量越差[8]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以表示，以獨(dú)立t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療后療效比較 治療組患者的總緩解率為95.1%，對(duì)照組為80.5%，治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療14 d后療效比較 例(%)

2.22組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 2組治療后血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比、血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療前后血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比、血小板計(jì)數(shù)比較

2.32組治療前后細(xì)胞因子水平比較 與治療前比較，2組治療后血清HGF、IL-8水平明顯降低(P均<0.05)，TGF-β1水平明顯升高(P均<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組血清HGF、IL-8水平更低(P均<0.05)，TGF-β1水平更高(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療前后血清HGF、TGF-β1、IL-8水平比較

2.42組藥物毒副作用發(fā)生情況比較 治療組骨髓抑制、心律失常、惡心嘔吐、肝功能異常Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療過程中藥物毒副作用發(fā)生情況比較 例

2.52組治療前后生活質(zhì)量FACT-Leu評(píng)分比較2組治療后FACT-Leu評(píng)分較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療前后FACT-Leu評(píng)分比較分)

3 討 論

急性髓細(xì)胞白血病的病情較重，若不及時(shí)有效地控制病情發(fā)展，可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，危及患者的生命[9]。伊達(dá)比星屬于柔紅霉素類抗腫瘤藥物，對(duì)哺乳動(dòng)物的DNA具有較強(qiáng)毒性，能干擾RNA聚合酶的合成，抑制DNA復(fù)制，但具有較強(qiáng)的毒性，與劑量相關(guān)[10]。近年來，中醫(yī)藥在白血病治療中的作用受到普遍關(guān)注，采用中西醫(yī)結(jié)合治療血液系統(tǒng)病變已達(dá)成基本共識(shí)，更適用于老年急性髓細(xì)胞白血病[11]。

中醫(yī)根據(jù)老年急性髓細(xì)胞白血病的癥狀特點(diǎn)將其歸為“血證”“虛勞”的范疇。其主要病因病機(jī)為年老體弱，正氣不足，外感邪毒侵襲骨髓，或勞倦、六淫等傷及脾胃，脾失健運(yùn)，聚液成痰，痰阻脈絡(luò)，形成瘀血，或復(fù)感毒癘，內(nèi)伏火毒，傷及骨髓，毒邪留戀，正氣虧損，痰瘀毒相搏結(jié)，癥瘕積聚成塊，形成痰毒腫核[12]。并且西醫(yī)化療加重機(jī)體臟腑氣血損傷，加重腎精虧虛，脾胃運(yùn)化損傷，氣血乏源，全身失養(yǎng)，導(dǎo)致正氣虧虛，無力抵抗邪毒[13]。本研究選用附芪扶正湯治療，方中附片、炙黃芪用作君藥，附片溫脾補(bǔ)腎、回陽救逆、散寒止痛；炙黃芪健脾益氣、扶正固本、升陽舉陷、固表。杜仲、茯苓、白術(shù)、黨參、肉桂用作臣藥，黨參健脾益氣、和胃生津、祛痰補(bǔ)中；茯苓滲濕利水、寧心健脾；白術(shù)健脾益氣、利水燥濕；杜仲補(bǔ)肝益腎、調(diào)理沖任；肉桂引火歸元、散寒止痛、溫經(jīng)通脈。熟地黃、菟絲子、山藥、枸杞子、補(bǔ)骨脂、酒萸肉用作佐藥，補(bǔ)骨脂助陽補(bǔ)腎；菟絲子滋肝補(bǔ)腎、明目固精；熟地黃養(yǎng)陰補(bǔ)血、益髓填精；枸杞子補(bǔ)肝益腎、明目；山藥滋腎益精、固腎益肺；酒萸肉能補(bǔ)肝益腎、澀精固脫。炙甘草用作使藥，能補(bǔ)中益氣，調(diào)和諸藥。全方合用，共同發(fā)揮健脾補(bǔ)腎、溫陽益氣、養(yǎng)血填精、散寒止痛、益精填髓的作用。本研究結(jié)果顯示，治療組總緩解率、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比、血小板計(jì)數(shù)、FACT-Leu評(píng)分均明顯高于對(duì)照組。提示附芪扶正湯能進(jìn)一步提高老年急性髓細(xì)胞白血病的療效，促進(jìn)血細(xì)胞恢復(fù)正常，提高患者的生活質(zhì)量。

HGF在惡性腫瘤患者機(jī)體中呈高表達(dá)，能提高腫瘤細(xì)胞的侵襲性和致瘤性[14]。TGF-β1的表達(dá)缺陷是導(dǎo)致造血細(xì)胞惡性增殖的重要原因，完全緩解的急性髓細(xì)胞白血病患者血清TGF-β1水平明顯高于未緩解的患者[15]。IL-8可促使急性髓細(xì)胞白血病患者血管的形成，促使惡性腫瘤細(xì)胞增殖和聚集，提高機(jī)體化療抵抗作用[16]。HGF、TGF-β1、IL-8參與急性髓細(xì)胞白血病的發(fā)生與發(fā)展，檢測其臨床水平對(duì)評(píng)估療效轉(zhuǎn)歸具有積極意義。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后HGF、IL-8水平低于對(duì)照組，TGF-β1水平高于對(duì)照組。提示附芪扶正湯治療老年急性髓細(xì)胞白血病的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HGF、TGF-β1、IL-8的分泌有關(guān)，有待臨床進(jìn)一步研究探討。

老年急性髓細(xì)胞白血病患者基于自身特點(diǎn)，全身臟器功能明顯減退，尤其是免疫功能明顯下降，使化療藥物在機(jī)體的代謝速度明顯減慢，藥物濃度明顯升高，則顯著增加藥物毒副反應(yīng)[17]。化療藥物的毒副反應(yīng)是影響老年患者依從性和生活質(zhì)量的重要因素。本研究結(jié)果顯示，治療組化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組。提示附芪扶正湯有助于降低老年急性髓細(xì)胞白血病患者伊達(dá)比星治療的藥物毒副反應(yīng)。

綜上所述，附芪扶正湯可提高老年急性髓細(xì)胞白血病的近期緩解率，促進(jìn)血常規(guī)恢復(fù)正常，減輕藥物毒副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，療效更好，分析與調(diào)節(jié)HGF、IL-8、TGF-β1水平有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。