宋小秀，王 運

(駐馬店市中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學科，駐馬店 463000)

支氣管哮喘(bronchial asthma,BA)是以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，其中，重癥哮喘急性發(fā)作時表現為休息狀態(tài)呼吸困難、煩躁、焦慮、發(fā)紺、大汗淋漓。若患者出現嗜睡、失語、呼吸淺快，則提示病情向危重癥轉化；在無積極有效干預情況下，較短時間內易出現進行性呼吸困難，危及患者生命[1]。兒童因各系統(tǒng)功能發(fā)育不全，重癥哮喘發(fā)作時耐受性更差。因呼吸困難導致的大腦缺氧或將對患兒中樞神經系統(tǒng)造成損傷，影響患兒智力、精神等發(fā)育，嚴重影響患兒及其家庭生活質量[2]。臨床常大劑量使用糖皮質激素、β2腎上腺素受體激動劑等支氣管擴張藥物、平喘藥物聯(lián)合抗菌/抗病毒藥物緩解癥狀[3]，如甲潑尼龍經靜脈注射起效快、解痙作用強，還具抗炎、消水腫作用，大劑量短期內控制急性重癥哮喘效果較好[4]，但長期使用將抑制兒童生長發(fā)育[5]。故探尋可縮短療程、療效與安全性俱佳的聯(lián)合用藥方案應用于重癥哮喘患兒臨床意義重大。研究發(fā)現，維生素D3不僅可維持血鈣平衡、促進兒童骨骼生長鈣化，還可調節(jié)機體免疫平衡，緩解炎癥反應，與BA、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等發(fā)生發(fā)展具有相關性[6-7]?；诖耍狙芯繉⒕S生素D3聯(lián)合甲潑尼龍用于治療重癥哮喘患兒，觀察其療效與安全性，并探究其對患兒肺功能、炎癥因子及病情復發(fā)的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月～2019年4月本院收治的重癥哮喘患兒80例作為研究對象。按隨機數字表法分為對照組(甲潑尼龍治療)和觀察組(維生素D3+甲潑尼龍治療)，每組40例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具可比性，見表1。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審批通過(倫理批件號LLSCYJ2018051)，所有入組患兒監(jiān)護人均知情并自愿參與本研究，且簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：① 臨床癥狀及相關檢查結果符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[8]診斷標準。② 年齡2～12歲者。③ 病情為重度者。④ 有明確哮喘發(fā)作病史者。⑤ 患兒及監(jiān)護人可配合完成治療。

排除標準：① 排除嚴重肝腎疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤者。② 排除缺氧中度性腦病等高熱驚厥、昏迷昏睡者。③ 對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者。④ 近1月內有免疫調節(jié)劑、糖皮質激素類藥物治療史者。⑤ 正在服用維生素D3者。⑥ 排除全身性真菌感染者。⑦ 具肺部手術史者。

1.2 治療方法

兩組患兒入院后即采集基線資料，包括年齡、性別、病程、發(fā)熱病例等，并根據臨床癥狀給予相應止咳、平喘、解痙、鎮(zhèn)靜、退熱、抗感染/病毒、補液、吸氧等常規(guī)治療。對照組給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉[國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20070007，規(guī)格20 mg(按C22H30O5計)]2 mg/kg靜脈注射治療，bid；觀察組在對照組基礎上增加維生素D3注射液[江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠,國藥準字H32021403，規(guī)格1 ml∶15 mg(60萬單位)]輔助治療，肌內注射，7.5 mg/次，bid。兩組均連續(xù)治療7天，出院后以門診復診、電話、微信等方式每月進行1次隨訪，隨訪期為1年。

1.3 觀察指標

① 臨床癥狀緩解時間：觀察并記錄兩組患兒咳嗽、氣喘、發(fā)熱、哮鳴音等臨床癥狀緩解時間。② 肺功能：檢測兩組治療前后1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,PVC)、呼氣峰值流速(peak expiratory flow,PEF，9∶00、15∶00、21∶00分別測1次)，采用便攜式肺功能儀檢測，進一步計算1 s用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/PVC)、PEF日變異率，其中PEF日變異率=2(PEFmax-PEFmin)/(PEFmax+PEFmin)×100%，連續(xù)監(jiān)測1周，取平均值。③ 血清25-羥基維生素D3[25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D3]及炎癥因子：比較兩組治療前后血清25-(OH)D3、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。均采用免疫酶聯(lián)吸附法(ELISA)檢測，血樣要求空腹12 h后于次日晨間采集外周靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，血清于-20 ℃保存待測，操作嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒均購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司。④ 隨訪情況：隨訪1年，觀察兩組復發(fā)情況。

1.4 療效評價

參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2016年版)[8]及兒童支氣管哮喘控制測試評分表(C-ACT)[9]、兒童呼吸和哮喘控制測試(TRACK)評分表[10]對兩組療效進行4級評價。① 臨床控制：臨床癥狀及肺部體征完全/基本消失，體溫正常，C-ACT 為25分或TRACK≥90分。② 顯效：臨床癥狀及肺部體征顯著改善，體溫正常，C-ACT為23～24分或TRACK為80～89分。③ 有效：臨床癥狀及肺部體征有所緩解，體溫正常，ACT為21～22分或TRACK為51～79分。④ 無效：臨床癥狀及肺部體征無緩解或加重，C-ACT≤20分或TRACK≤50分。進一步計算臨床總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

1.5 安全性評價

觀察并記錄兩組治療期間藥物不良反應發(fā)生情況，進一步計算總不良反應發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效評價比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=4.951，P=0.026)，觀察組臨床總有效率(92.50%)高于對照組(75.00%，P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=40，n(%)

2.2 兩組臨床癥狀緩解時間比較

與對照組相比，觀察組咳嗽、氣喘、發(fā)熱、哮鳴音等臨床癥狀緩解時間均明顯縮短，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床癥狀緩解時間比較 天

2.3 兩組肺功能指標比較

治療前，兩組肺功能指標FEV1、FEV1/PVC、PEF日變異率比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組PEF日變異率下降，FEV1、FEV1/PVC均升高，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；且觀察組PEF日變異率低于對照組，FEV1、FEV1/PVC高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肺功能指標比較

2.4 血清25-(OH)D3及炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清25-(OH)D3、IL-1β、TGF-β1、hs-CRP水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組血清25-(OH)D3水平上升，IL-1β、TGF-β1、hs-CRP水平下降(P<0.05)；且觀察組血清25-(OH)D3高于對照組，上述炎癥因子水平低于對照組，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組復發(fā)情況比較

隨訪1年，觀察組復發(fā)4例，對照組復發(fā)12例，兩組復發(fā)率對比具有統(tǒng)計學差異(χ2=5.000，P=0.025)，且觀察組(10.00%)低于對照組(30.00%，P<0.05)。

2.6 兩組安全性評價比較

治療期間，觀察組總不良反應發(fā)生率(12.50%)低于對照組(22.50%)，但組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組治療期間藥物不良反應發(fā)生率比較 n=40,n(%)

3 討論

哮喘受遺傳與環(huán)境因素雙重影響，尚無法根治，急性發(fā)作時支氣管平滑肌痙攣、支氣管管壁炎癥細胞浸潤、氣道黏液分泌顯著增多，導致氣道阻塞，危重癥發(fā)作者更為嚴重，可能在數小時或數天內惡化，若治療不及時可于短時間內死亡。兒童正處于生長發(fā)育關鍵時期，各系統(tǒng)功能尚不成熟，哮喘的反復發(fā)作與治療影響患者身心健康，且會加重患者經濟壓力[11]。臨床上常使用大劑量糖皮質激素等藥物緩解成人重癥哮喘急性發(fā)作癥狀[12]，其中甲潑尼龍為合成類固醇藥物，經擴散透過細胞膜，與胞漿內特異受體結合，隨后與細胞核內DNA結合并啟動mRNA轉錄，合成各種酶蛋白，并最終通過這些酶發(fā)揮抗炎、解痙、消水腫等作用緩解癥狀，但長期給予糖皮質激素會抑制兒童生長發(fā)育，應盡可能縮短用藥期限，以改善預后[13]。

維生素D3在肝臟、腎臟中經羥化酶作用活性增強，不僅可以提高機體鈣、磷吸收，促進生長和骨骼鈣化，還可以直接或間接參與機體免疫調節(jié)，具有廣譜抗炎作用：刺激輔助T細胞2(helper T cell，Th2)表達白介素-10(interleukin-10，IL-10)，下調血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)含量，IgE對肥大細胞、嗜酸性粒細胞親和性高，可促炎癥介質釋放，促進氣喘發(fā)作或加重氣道癥狀，其血清含量與25-(OH)D3呈負相關[14-15]；可激活自然殺傷細胞、提高中性粒細胞/巨噬細胞趨化性和吞噬活性、刺激T細胞/淋巴細胞增殖，調節(jié)細胞介導免疫反應[16]；與過敏性氣道炎介導細胞維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合，減輕氣道高反應性，抑制肺部炎癥[17]；降低血清Toll樣受體4(Toll-like receptors 4,TLR4)水平，阻斷炎癥信號向單核-巨噬細胞傳導過程，調節(jié)細菌及非細菌性炎癥[18]。以上研究均表明，25-(OH)D3與哮喘密切相關。本研究發(fā)現，與對照組相比，觀察組血清25-(OH)D3水平及臨床總有效率更高，患兒臨床癥狀緩解時間更短，復發(fā)率更低，表明維生素D3聯(lián)合甲潑尼龍可有效緩解重癥哮喘患兒臨床癥狀，提高療效、加速康復進程、減少復發(fā)。

哮喘癥狀(如喘息、氣促、胸悶、咳嗽)均與肺功能、氣道密切相關。PVC為測定呼吸道有無阻力的重要指標；FEV1/PVC可判斷哮喘嚴重程度，低于80%表明氣道阻塞性通氣障礙存在；PEF日變異率有助于了解病情晝夜變化情況，PEF日變異率上升提示近期急性發(fā)作風險增加，反之則病情趨于平穩(wěn)[19]。本研究發(fā)現，與對照組相比，觀察組FEV1、FEV1/PVC更高，PEF日變異率更低，肺功能更強。

哮喘患兒急性發(fā)作時機體常處于炎癥狀態(tài)，不利于恢復。研究顯示，含NLR家族PYRIN域蛋白3(containing NLR family PYRIN domain protein 3，NLRP3)炎癥小體在哮喘發(fā)作中具有重要作用。哮喘發(fā)作激活NLRP3，促進半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)成熟活化，進而促進IL-1β合成分泌，參與誘發(fā)氣道炎癥，IL-1β可成為哮喘診斷及病情監(jiān)測的潛在指標[20]；TGF-β1為具有免疫抑制功能的多肽因子，可抑制T細胞對IL-4和IFN-γ的表達，參與血管重構、氣道炎癥、平滑肌增殖等細胞反應，其水平在哮喘患者血清中顯著高于正常人，這與哮喘發(fā)作嚴重程度一致[21]；hs-CRP 是炎癥和組織損傷非特異性標志物，其血清含量在有急性炎癥、組織損傷等發(fā)生時迅速上升，且上升幅度與炎癥呈正相關，在增強、維持、減輕氣道炎癥中具有調節(jié)作用[22]。另外，本研究還顯示兩組不良反應發(fā)生率并無統(tǒng)計學差異，表明維生素D3與甲潑尼龍聯(lián)用不會增加重癥哮喘患兒不良反應發(fā)生風險，安全性良好。

綜上所述，在重癥哮喘患兒治療中使用維生素D3聯(lián)合甲潑尼龍可取得良好的臨床療效，加快患兒臨床癥狀恢復進程，改善肺功能，緩解炎癥反應，減少復發(fā)率，且安全性良好。