劉田田,孫 敏,周晶敏,陸 婕,陳霜慧,劉 芳
(同濟大學附屬東方醫(yī)院兒科,上海 200123)
甲狀腺功能減退癥是婦女最常見的妊娠合并癥之一。在整個妊娠過程中,母體甲狀腺素水平對胎兒健康至關重要[1-2]。甲狀腺激素通過合成代謝直接作用于胎兒新陳代謝,胎兒生長發(fā)育需要充足的甲狀腺激素濃度。越來越多的研究表明孕期甲狀腺激素水平對不良妊娠結局和胎兒及兒童神經心理及行為的發(fā)育均有影響[3]。胎兒甲狀腺在妊娠幾周后就開始分泌甲狀腺激素,但直到妊娠20周,胎兒甲狀腺仍未完全活躍,因此胎兒完全依賴于母親甲狀腺素供應[4]。目前國內外很多學者都在研究孕期甲狀腺激素水平異常對妊娠結局和胎兒生長發(fā)育的影響,但研究結果并不一致[5]。基礎研究表明母親甲狀腺激素對胎兒腦發(fā)育前半期(妊娠1~20周)起著重要的作用,故本研究以妊娠20周內伴有甲狀腺功能減退癥的孕產婦及其嬰兒為研究對象,探討妊娠前半期甲狀腺激素水平對后代出生結局及早期體格生長發(fā)育和神經行為發(fā)育的影響。
納入標準:(1)年齡>20歲,單胎妊娠,初產或經產婦;(2)參照2012年《妊娠與產后甲狀腺疾病診治指南》標準[6],孕期20周內診斷為妊娠期甲狀腺功能減退癥;(3)隨訪期間相關臨床資料完整。排除標準:(1)伴有糖尿病、高血壓等其他妊娠合并癥;(2)伴有重要臟器功能不全者;(3)妊娠期及圍產期有感染性疾病者;(4)胎兒有先天性缺陷者;(5)因各種原因不能完成隨訪者。
收集2018年1月—2020年6月于同濟大學附屬東方醫(yī)院確診并分娩的400例妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者作為觀察組,同期選取400例正常妊娠孕產婦作為對照組,比較兩組后代出生結局;觀察組年齡25~45歲,平均年齡(30.1±6.2)歲,其中初產婦271例,經產婦129例;對照組年齡23~42歲,平均年齡(29.3±5.1)歲,其中初產婦282例,經產婦118例。兩組孕產婦一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),兩組間具有可比性。
選擇在我院兒童保健門診建檔,本市常駐的母親孕期合并甲狀腺功能減退癥的嬰幼兒105例作為觀察組,其中男童51例,女童54例;同期105例母親正常妊娠的嬰幼兒作為對照組,其中男童48例,女童57例;分別在出生后42 d及6月齡比較兩組體格生長發(fā)育情況。采用格塞爾發(fā)育量表(Gesell)在兩組嬰兒6月齡時評估其神經行為發(fā)育水平。觀察組與對照組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),兩組間具有可比性。
兩組孕產婦均在妊娠20周前以及分娩時行甲狀腺功能檢查:主要檢測項為游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)。抽取患者5 mL靜脈血以及分娩時臍帶血5 mL,離心后血清放-20 ℃冰箱內保存,均采用化學免疫發(fā)光法進行檢測,按照試劑盒使用說明書進行操作。FT3正常參考值:2.0~4.4 pg/mL;FT4正常參考值:0.93~1.70 ng/mL;T3正常參考值:0.80~2.00 ng/mL;T4正常參考值:5.10~14.10 μg/dL;妊娠期TSH正常參考值:T1期0.1~2.5 mIU/L,T2期0.2~3.0 mIU/L,T3期0.3~3.0 mIU/L[6]。以TSH值2.5 mIU/L為分界值,TSH>2.5 mIU/L為妊娠期甲狀腺功能減退組(觀察組),TSH<2.5 mIU/L為正常對照組。收集兩組妊娠結果相關數據,比較兩組后代不良出生結局的發(fā)生情況。
分別于后代出生后42 d及6個月齡時,使用“萌寶寶”嬰幼兒生長發(fā)育篩查評估系統(tǒng)評估兩組嬰兒體格生長發(fā)育情況,包括身長、體質量、頭圍、胸圍;使用格塞爾發(fā)育量表(Gesell)在6月齡時對神經行為發(fā)育情況進行評估。Gesell量表是目前國內外臨床和研究領域中廣泛使用的評估嬰幼兒神經行為發(fā)育水平的有效工具,包括大運動發(fā)育商(gross motor quotient, GMQ)、精細動作發(fā)育商(fine motor quotient, FMQ)、適應性行為發(fā)育商(adaptive behavioral quotient, ABQ)、個人社交發(fā)育商(individual social behavioral quotient, ISBQ)、語言發(fā)育商(language quotient, LQ)。6月齡(24周)項目:(1)大動作:翻身俯臥、拉坐、座椅軀干豎直等;(2)精細動作:用手拉去蓋在臉上的布、全掌抓握方木等;(3)語言:發(fā)音mum-mum-mum(哭時)、主動和人或玩具說話等;(4)適應性(應物能):兩手抓握搖動撥浪鼓、追逐尋找掉下的方木或毛線球等;(5)個人—社會(應人能):能吃固體食物、伸手試擊自己影子、仰臥時抓自己的腳等。本研究中由專業(yè)操作人員進行測評。
胎齡小于37周為早產兒;出生體質量低于2 500 g為低出生體質量兒;出生體質量高于4 000 g為巨大兒。格塞爾發(fā)展量表結果發(fā)育商(development quotient, DQ)小于86分為異常。
本研究期間于我院確診并分娩的妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者共400例,對照組為同期400例正常妊娠孕產婦,結果顯示觀察組早產30例(7.50%)、低出生體質量25例(6.25%),對照組早產15例(3.75%)、低出生體質量11例(2.75%),觀察組出生結局不良發(fā)生率明顯高于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其余在巨大兒、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡、新生兒黃疸等方面的差異比較差異無統(tǒng)計學意義,見表1。
表1 孕產婦觀察組與對照組后代出生結局比較
選擇于我院兒童保健門診建檔隨訪的母親孕期合并甲狀腺功能減退癥的嬰幼兒105例為觀察組,同期105例母親正常妊娠的嬰幼兒為對照組,分別于出生后42 d和6月齡比較兩組體格生長發(fā)育水平。結果發(fā)現,42 d齡觀察組體質量、身長顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計性意義(P<0.05),頭圍、胸圍指標兩組差異無顯著性意義;6月齡時觀察組除身長顯著低于低于對照組,差異有統(tǒng)計性意義(P<0.05)外,其余指標如體質量、頭圍、胸圍方面兩組差異無顯著性意義,見表2。
表2 嬰幼兒觀察組與對照組體格生長發(fā)育指標比較
采用格塞爾發(fā)育量表(Gesell)在6月齡(24周)時對兩組神經行為發(fā)育情況進行評估。發(fā)育商(DQ)=測得的成熟年齡/實際年齡×100,結果顯示觀察組的大運動發(fā)育商(GMQ)及語言發(fā)育商(LQ)得分顯著低于對照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而精細動作發(fā)育商(FMQ)、適應性行為發(fā)育商(ABQ)、個人社交發(fā)育商(ISBQ),兩組得分比較無顯著性差異。說明妊娠合并甲狀腺功能減退癥對后代早期神經行為發(fā)育存在一定的不良影響,尤其在粗動作發(fā)育和言語發(fā)育方面比較明顯,見表3。
表3 觀察組與對照組Gesell得分結果比較
隨著國家二胎政策和三胎政策的陸續(xù)出臺和推進,孕產期保健及優(yōu)生優(yōu)育愈加受到人們關注。妊娠期間甲狀腺功能異常對孕產婦和新生兒均有不同程度的影響,因此孕期甲狀腺激素水平的監(jiān)測及早期干預更加受到醫(yī)務人員的重視。
母體甲狀腺激素在整個孕期均可通過胎盤,具有調節(jié)能量代謝及促進蛋白質合成的功能,是維持胎兒正常生長及骨骼發(fā)育所必需的激素,更是對胎兒腦和神經系統(tǒng)發(fā)育及成熟起著重要作用。胎兒的甲狀腺激素直到妊娠18~20周才開始自身合成,因此在妊娠18周以前,胎兒發(fā)育所需要的甲狀腺激素完全來源于母體;自18周以后,母體的甲狀腺激素仍為胎兒發(fā)育提供補充[7],母親在妊娠前半期即20周內的甲狀腺激素水平對胎兒發(fā)育至關重要,若此期間甲狀腺激素分泌不足,會導致胎兒發(fā)育不良,可能會造成胎兒生長停滯、生長受限、宮內缺氧、死胎及早產等并發(fā)癥[8]。
妊娠期甲狀腺功能減退癥依據癥狀表現及實驗室檢查可分為臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和低T4血癥,據報道亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率約在2%~5%,臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率更低些,但最近一些研究發(fā)現,妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)生率有明顯的增高。Blatt等[9]通過對117 892位年齡在18~42歲的孕產婦血標本進行分析,發(fā)現妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)生率達到了15.5%。由于甲狀腺功能減退臨床表現隱匿、無特異性,并與妊娠癥狀有交叉,因此容易被忽視,目前認為診斷最有效手段為甲狀腺功能測定。2011年美國甲狀腺學會(ATA)推薦TSH值>2.5 mIU/L可考慮妊娠早期甲狀腺功能減低診斷,并以低于該值作為妊娠期甲狀腺功能減退治療目標[6]。2017年ATA修訂更新了《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和管理指南》,推薦普通人群TSH正常參考范圍上限下降22%或4.0 mIU/L作為中國婦女妊娠早期TSH上限的切點值,同時強調一旦確診妊娠期臨床甲狀腺功能減退,應立即開始治療,其治療目標仍是控制血清TSH值在2.5 mIU/L以下[10]。
諸多研究表明未經治療或未規(guī)范治療的妊娠期甲狀腺功能減退會導致多種不良的妊娠并發(fā)癥,包括流產、死產、早產、胎盤早剝、低出生體質量、胎兒窘迫、新生兒窒息等[11]。亦有研究發(fā)現妊娠期甲狀腺功能減退與胎兒神經發(fā)育受損有關,即使是輕度的甲狀腺激素缺乏也會對后代的神經心理行為發(fā)育造成不同程度的影響[12]。Pop等[13]發(fā)現妊娠早期甲狀腺素水平較低的孩子,在10個月齡及7歲齡進行IQ智力測驗得分明顯低于正常妊娠兒童。中國學者Li等[14]發(fā)現孕期甲狀腺功能減退與新生兒及月齡為25~30個月的嬰幼兒智力及運動能力下降有一定關聯。但是也有研究持否定觀點,如Lazarus等[15]的研究顯示,母親患有亞臨床甲狀腺功能減退與后代智商水平低沒有明顯關聯。
本研究探討了妊娠合并甲狀腺功能減退癥對后代出生結局及早期體格生長和神經行為發(fā)育的影響,選擇妊娠前半期20周以內孕產婦作為研究對象,以TSH值2.5 mIU/L作為分界點分為觀察組和對照組,結果發(fā)現妊娠前半期甲狀腺功能減退可導致早產兒和低出生體質量兒等不良出生結局的發(fā)生風險增加,嬰幼兒體格生長發(fā)育指標如身長、體質量在母親妊娠甲狀腺功能減退的后代在42 d齡時與正常妊娠嬰幼兒相比有明顯不足,分析其原因,一方面可能與早產和低出生體質量有關,另一方面亦可能與母親妊娠甲狀腺功能減退后代的甲狀腺激素水平變化有關,但在這方面目前本研究對臍帶血的檢測未得到有力結果來加以證實,有待做進一步研究。隨著年齡增加,到6月齡時觀察組體質量可以追趕至接近正常平均水平,但身長與母親正常妊娠嬰幼兒相比仍有差距,由此可見孕早期甲狀腺激素水平對后代出生結局和生長發(fā)育有一定的影響,應加強孕母妊娠期甲狀腺功能的監(jiān)測并及時干預,同時需長期隨訪其后代的甲狀腺激素水平情況。
在評估嬰幼兒腦功能方面,格塞爾于1947年建立的Gesell發(fā)育量表具有較強的專業(yè)性,能較為客觀地反映正常兒童不同年齡階段的神經運動和精神心理發(fā)育規(guī)律[16]。我國在20世紀80、90年代對此進行了多次修訂,形成了完整的0~6歲兒童智力發(fā)育診斷量表并得到了較為廣泛的應用[17-18]。本研究對母妊娠甲狀腺功能減退的嬰幼兒于6月齡進行了Gesell發(fā)育量表檢測,提示大運動發(fā)育商及語言發(fā)育商得分顯著低于正常妊娠者,而精細動作發(fā)育商、適應性行為發(fā)育商、個人社交發(fā)育商沒有明顯差異,說明妊娠合并甲狀腺功能減退癥對后代早期神經行為發(fā)育存在一定的不良影響,尤其在粗動作發(fā)育和言語發(fā)育方面比較明顯。其結果與施佳莉等的研究報道相一致[19],遺憾的是由于一些不可抗因素導致兩組嬰幼兒后期隨訪未能順利進行,需要在以后的研究中加以補充。Gesell發(fā)育量表對于小年齡的評估內容相對較少,其敏感度相對較低,且僅用一次評價并不能完整反映其神經行為發(fā)育規(guī)律,需要有長期的隨訪,在孩子成長各個階段進行縱向監(jiān)測,以更好地評估兒童神經行為發(fā)育情況,為臨床干預治療提供指導。