李剛 王全義 蘇金旺 丁潔 高鵬 陳學(xué)波

肝外膽管細(xì)胞癌患者常因梗阻性黃疸而就診，但根治性外科手術(shù)切除率不到20%[1]。膽管支架置入術(shù)是降酶退黃的首選方案，但因支架內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)和肉芽組織增生使膽管支架的通暢時(shí)間多數(shù)維持在3～4個(gè)月[2]，因此如何進(jìn)一步延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間一直都是臨床上的棘手問(wèn)題。本中心采用新型一體化可攜帶125I粒子雙鏈引流管和膽管支架聯(lián)合治療膽管癌合并梗阻性黃疸取得了滿(mǎn)意的近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

2019年9月至2020年4月，9例肝外膽管細(xì)胞癌合并梗阻性黃疸患者在我院接受新型一體可攜帶125I粒子雙鏈膽道引流管和膽管支架置入聯(lián)合治療。所有患者均有皮膚鞏膜黃染、小便發(fā)黃、納差等臨床表現(xiàn)，增強(qiáng)CT（n = 7)或MR（n = 2）顯示肝內(nèi)膽管明顯擴(kuò)張，肝門(mén)部（n = 1）、膽總管中下段（n = 6）或胰頭區(qū)（n = 2）可見(jiàn)明顯軟組織影。其中男性6例，女性3例；平均年齡64.2歲（范圍49～88）；腫瘤平均最大徑（2.2 ± 1.2）cm（范圍1.4～3.4），其中病理學(xué)診斷5例，臨床診斷4例。術(shù)前白細(xì)胞為（7.3 ± 2.1）×109/L，血紅蛋白為（124.1 ± 15.7）g/L，白蛋白為（38.2 ± 7.3）g/L，總膽紅素為（144.8 ± 30.1）μmol/L，直接膽紅素為（122.9 ± 32.6）μmol/L；CA19-9均明顯升高，平均（732.3 ± 544.4）IU/mL。

二、器械

6F膽道穿刺套件系統(tǒng)（Cook，美國(guó)），0.035 in 150 cm親水膜導(dǎo)絲（COOK，美國(guó)），5F 90 cm單彎導(dǎo)管（COOK，美國(guó)），0.018 in 90 cm超滑導(dǎo)絲（泰爾茂，日本），一體化可攜帶125I粒子雙鏈膽道引流管（直徑10F，長(zhǎng)度45 cm，中國(guó)駝人醫(yī)療集團(tuán)） （見(jiàn)圖1），鎳鈦合金膽道支架及其輸送系統(tǒng)（10×50～60 mm，南京微創(chuàng)），125I放射性粒子（0.7～0.8 mCi，中國(guó)原子高科）等。

圖1 本研究粒子所使用的器械

三、治療方案

術(shù)前30 min肌肉注射嗎啡針10 mg，患者仰臥于DSA檢查臺(tái)上，吸氧，心電監(jiān)護(hù)，經(jīng)靜脈緩慢輸注地佐辛針5 mg。右季肋區(qū)消毒鋪巾，穿刺點(diǎn)2%利多卡因10 mL局部麻醉至肝包膜，彩超引導(dǎo)下使用21G Cook穿刺針穿刺三級(jí)膽管，引入0.018 in導(dǎo)絲，交換引入6F鞘管；0.035 in泥鰍導(dǎo)絲與5F單彎導(dǎo)管配合開(kāi)通閉塞段進(jìn)入十二指腸水平段，回拉導(dǎo)管造影顯示膽管梗阻的長(zhǎng)度和位置，交換引入泥鰍加硬導(dǎo)絲進(jìn)入至十二指腸空腸內(nèi)，分別使用8F和10F鞘管預(yù)擴(kuò)張穿刺道，置入10F血管鞘。根據(jù)腫瘤狹窄的長(zhǎng)度，經(jīng)10F鞘管置入10×50～60 mm鎳鈦合金膽管支架，若支架膨脹欠佳可以采用8×60 mm球囊擴(kuò)張狹窄區(qū)。后交換引入10F125I雙鏈膽道引流管，側(cè)孔區(qū)需跨越腫瘤梗阻部位（見(jiàn)圖2）。粒子腔外接18G粒子置入針，逐顆推入125I粒子，粒子間無(wú)任何物質(zhì)填充，粒子應(yīng)該覆蓋整個(gè)腫瘤區(qū)及支架的上下端口。若腫瘤距離肝門(mén)部較近，粒子腔遠(yuǎn)端使用適當(dāng)長(zhǎng)度的0.018 in導(dǎo)絲部分填充，保證粒子區(qū)能完全覆蓋腫瘤病變部位。截?cái)噙m當(dāng)長(zhǎng)度0.018 in泥鰍導(dǎo)絲填充近心端粒子腔以避免粒子移位。開(kāi)口部使用醫(yī)用膠帶固定，蝴蝶貼外固定，為避免引流管滑脫，需向患者交代引流管護(hù)理的相關(guān)注意事項(xiàng)。將術(shù)后3 d患者CT資料輸入近距離放療治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment plan system，TPS），進(jìn)行劑量驗(yàn)證。

圖2 125I雙鏈置入膽管內(nèi)近距離放療示意

四、統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，術(shù)前、術(shù)后指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

平均手術(shù)操作時(shí)間35.7 min（范圍28.9～48.3 min），所有患者均順利完成新型引流管和膽管支架置入，技術(shù)成功率100%，未見(jiàn)膽管穿孔、腹膜炎、胰腺炎、大量膽管出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。2例（22.2%）患者發(fā)生膽管少量出血，表現(xiàn)為術(shù)后3 d內(nèi)間斷性引流血性物質(zhì)，其中1例患者有發(fā)熱，最高38.3℃，給予對(duì)癥處理后5 d消失。術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)腫瘤狹窄段平均長(zhǎng)度2.6 cm（范圍1.6～4.0 cm），共使用放射性粒子356粒，粒子活度為0.8 mCi，平均每例患者使用39.6粒（范圍36～42）。術(shù)后2個(gè)月TPS計(jì)算平均局部D90（90%的腫瘤體積所吸收劑量）累積劑量76.3 Gy；術(shù)后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、CA19-9、腫瘤最大徑較前明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）；白細(xì)胞、紅細(xì)胞、白蛋白較前無(wú)明顯變化，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05） （見(jiàn)表1）。

表1 術(shù)前術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比

中位隨訪8.5個(gè)月（范圍6～13個(gè)月），1例患者因再發(fā)梗阻，發(fā)熱伴血小板進(jìn)行性下降，彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）死亡，其余患者患者均存活；2、4、6個(gè)月支架通暢率分別為100%、88.9%、66.7%，中位生存時(shí)間為12.5個(gè)月（95%CI：11.6～13.8）；隨訪期間有3例患者接受2～4個(gè)療程的全身化療，化療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑。

討 論

膽管惡性梗阻常見(jiàn)于胰頭癌、膽管癌、肝癌、膽囊癌、肝臟轉(zhuǎn)移瘤、肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，若黃疸不解除，患者常因肝功能急劇損傷致肝衰竭死亡[3]。經(jīng)皮介入穿刺途徑或經(jīng)消化內(nèi)鏡引導(dǎo)下支架置入物理性開(kāi)通閉塞的膽管是目前首選非手術(shù)方案。但伴隨腫瘤支架內(nèi)生長(zhǎng)和端口部組織增生的發(fā)生，支架會(huì)發(fā)生堵塞而再發(fā)梗阻性黃疸，有報(bào)道稱(chēng)支架的中位通暢時(shí)間在150～250 d[4-5]，如何延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間是臨床面臨的棘手問(wèn)題。

局部腫瘤控制是支架通暢的核心因素。國(guó)外主要采用外放療或192Ir高劑量率近距離放療[6]來(lái)控制腫瘤從而延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間。但192Ir近距離放療裝置昂貴，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院沒(méi)有安裝，且192Ir近距離放療防護(hù)復(fù)雜，需反復(fù)膽管內(nèi)操作，易導(dǎo)致膽管內(nèi)感染[7]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者將單顆125I粒子（直徑0.8 mm）置入3F醫(yī)用塑料管中串成鏈樣結(jié)構(gòu)，并置入膽管內(nèi)行近距離放療，多個(gè)回顧性研究[8-10]和隨機(jī)對(duì)照研究[11]顯示該方案能夠明顯延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間。但膽管內(nèi)大量纖維結(jié)締組織本身對(duì)近距離射線不敏感，加之125I粒子本身劑量的快速跌落（1 cm內(nèi)劑量衰減80%），理論上講可以通過(guò)增加粒子數(shù)量來(lái)增加局部累積劑量。2019年，焦德超等[12]首次報(bào)道了這種原創(chuàng)性一體化可攜帶125I雙鏈引流管，小樣本（15例）研究顯示該方案安全可行，且沒(méi)有增加置入難度，6個(gè)月支架通暢率為67.8%，與本研究略有差異，考慮與患者的腫瘤梗阻部位和腫瘤構(gòu)成差異有關(guān)。

本研究采用這種新型引流管置入膽管支架內(nèi)，以期發(fā)揮引流膽汁的同時(shí)近距離放療雙重作用。9例研究結(jié)果顯示，2、4、6個(gè)月支架通暢率分別為100%、88.9%、66.7%；效果顯著，初步驗(yàn)證了該方案的可行性和安全性，且置入方法簡(jiǎn)單，適合基層開(kāi)展此項(xiàng)技術(shù)?；颊咝g(shù)后2個(gè)月膽紅素降為正?？梢越鉀Q膽汁的引流，且由于局部累積劑量增加，腫瘤由術(shù)前（2.2 ± 1.2）cm降低至術(shù)后（1.5 ± 0.9）cm，說(shuō)明125I雙鏈能夠明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，降低腫瘤負(fù)荷，這是支架通暢時(shí)間延長(zhǎng)的重要原因之一。

但在我們使用過(guò)程中該引流管也暴露了一些問(wèn)題，總結(jié)如下：（1）該引流管為橢圓形結(jié)構(gòu)，在經(jīng)導(dǎo)絲置入過(guò)程中阻力較大，為完成一次性置入，本中心采用靜脈全麻下完成操作，并使用10F鞘管進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張（n = 5），或局麻下穿刺先留置10F引流管以擴(kuò)張穿刺道1～3 d，待黃疸消退體制好轉(zhuǎn)后二期進(jìn)行近距離放療引流管置入，提高置入便利性。（2）對(duì)于肝門(mén)部梗阻，由于引流管開(kāi)孔范圍為距離頭端15 cm，肝門(mén)部梗阻由于側(cè)孔不夠，會(huì)導(dǎo)致引流欠佳，而三腔結(jié)構(gòu)自行開(kāi)孔時(shí)非常困難，開(kāi)孔過(guò)小無(wú)法解決引流問(wèn)題，開(kāi)孔過(guò)大又會(huì)明顯降低引流管支撐性、且易折斷影響引流效果，可采用熱灼法打孔，側(cè)孔交叉設(shè)計(jì)更佳。（3）引流管末端的一體化三通設(shè)計(jì)，盡管可以隨時(shí)關(guān)閉膽道引流，但也會(huì)導(dǎo)致患者翻身睡覺(jué)時(shí)擠壓不適；采用軟體橡膠管連接似乎更加合理。

該多功能引流管較以往的膽道內(nèi)單粒子鏈、膽管粒子支架以及傳統(tǒng)腔道內(nèi)192Ir近距離放療具有如下優(yōu)勢(shì)：雙鏈設(shè)計(jì)較單鏈能夠獲得更多的累積劑量，擴(kuò)大輻射范圍，縮短引流管體內(nèi)留置時(shí)間[13]；發(fā)生膽管近距離放療相關(guān)并發(fā)癥可隨時(shí)將引流管拔出，但粒子支架無(wú)法取出；一次性置管后可出院休養(yǎng)，避免了192Ir放療多次膽管內(nèi)操作，降低治療費(fèi)用。但本研究隨訪病例少，時(shí)間短，仍需要進(jìn)一步加大樣本量或開(kāi)展隨機(jī)前瞻性研究，以期得出更加客觀得結(jié)果。

總之，新型一體化可攜帶125I粒子雙鏈引流管和膽管支架聯(lián)合治療膽管癌合并梗阻性黃疸安全可行，可實(shí)現(xiàn)膽汁引流與近距離放療雙重作用，近期療效顯著，但遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。