林澤鋒 郭予濤 林海鵬 吳 丹

1 汕頭市中心醫(yī)院 廣東汕頭 515000；2 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 廣東汕頭 515000

矮小癥曾名侏儒癥，是兒科常見內(nèi)分泌疾病之一，引起該病發(fā)生的因素有很多，例如遺傳學(xué)、神經(jīng)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、代謝醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、生理學(xué)、醫(yī)學(xué)生物學(xué)、生物化學(xué)、臨床檢驗學(xué)等多個學(xué)科。該病的發(fā)生不僅可能會對患兒的智力及心理發(fā)育造成較大影響，同時還可能會給患兒家庭帶來明顯心理負擔(dān)、經(jīng)濟負擔(dān)。因此，及時了解本地區(qū)兒童矮小癥的患病情況，并積極分析矮小癥的發(fā)生原因，從而積極開展早期預(yù)防、指導(dǎo)治療十分必要。鑒于此，本文就汕頭地區(qū)兒童矮小癥的發(fā)生率及發(fā)病原因進行了分析，具體如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象

汕頭市中心醫(yī)院為三級甲等醫(yī)院，坐落于汕頭地區(qū)中心地帶，診療水平為本地區(qū)領(lǐng)先水平，服務(wù)群眾遍布市區(qū)及周邊區(qū)縣，故具有高度代表性。2017年7月—2021年8月期間就診本院小兒生長發(fā)育專科門診有5 613例兒童，均采用發(fā)放問卷形式采集病史，然后選取其中的127例身材矮小者作為研究對象，并排除了數(shù)據(jù)缺失的患兒，且對所有患兒所實施的調(diào)查和檢驗檢查項目均取得家長知情同意。

1.2 方法

以2009年發(fā)布的九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)研究制定的2～18歲兒童身高、體質(zhì)量百分比數(shù)值表(男/女)[1]為標準進行生長評估，將身高低于同年齡、同性別平均值的2個標準差或低于第3百分位數(shù)者判定為矮小癥[2]；對汕頭地區(qū)兒童矮小癥的患病率、發(fā)病原因進行統(tǒng)計分析。

1.2 病史采集

①母親妊娠史：包括胎次、產(chǎn)次，有無流產(chǎn)史、合并癥及孕期服藥史。②個人史：包括患兒的娩出方式、有無窒息史、是否早產(chǎn)及過期產(chǎn)、出生體質(zhì)量和身高、喂養(yǎng)方式、生活飲食習(xí)慣、學(xué)習(xí)情況、生長發(fā)育狀況及有無頭痛、視力障礙等。 ③家族史：父母身高及青春期發(fā)育情況，有無矮小癥家族史及遺傳代謝病史。 ④既往史：有無慢性疾病史，有無肝炎、結(jié)核等傳染病史，是否曾使用激素等影響骨代謝的藥物。

1.3 體格測量

所有患兒的身高、體質(zhì)量均由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員測量，并使用同一測量工具。測量時間為上午，被測量者測量身高時脫帽、脫鞋，保持立正姿勢，站立于身高尺的木板臺上，兩眼平視正前方，兩臂自然下垂，手指并攏，腳跟腳尖靠攏，頭部保持正直位置，重復(fù)測量3次取平均值，記錄數(shù)據(jù)、單位cm、并保留小數(shù)點后1位。測量體質(zhì)量時要求去掉外套及沉重物品，脫鞋，平靜呼吸時測量，記錄數(shù)據(jù)、單位kg、并保留小數(shù)點后1位。并檢查患兒營養(yǎng)狀況以及性器官發(fā)育情況等。

1.4 實驗室檢查

對符合矮小癥的患兒均行血常規(guī)、尿常規(guī)、生化肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、甲狀腺功能三項、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、胰島素樣生長因子 1(IGF-1)、空腹血糖、空腹胰島素測定、島津多功能數(shù)字化攝影系統(tǒng)Uni-Vision骨齡片(島津多功能數(shù)字化攝影系統(tǒng)Uni-Vision)、心電圖、肝膽B(tài)超、雙腎B超、甲狀腺B超、性腺B超、垂體磁共振(siemens magnetom avanto 1.5T I-class超導(dǎo)型掃描儀)檢查。所有檢測均嚴格按儀器操作規(guī)程和試劑說明書進行。使用G-P圖譜法評估患兒骨齡情況。

對符合出生身高、體質(zhì)量正常、生長速度緩慢、面容幼稚、智力發(fā)育正常、IGF-1低下且骨齡落后年齡1歲以上的患兒，行兩項生長激素激發(fā)試驗：①胰島素低血糖激發(fā)試驗：首先測早晨空腹指尖血糖，并抽血檢測基礎(chǔ)生長激素水平，然后靜脈注射 0.075 IU/kg 的“甘舒霖R”重組人胰島素注射液，分別于注射胰島素后的30、60、90、120 min抽血檢測血糖及生長激素水平，當血糖下降幅度>空腹血糖的50%或絕對值≤ 2.6 mmol/L時說明激發(fā)成功[3]。②可樂定激發(fā)試驗：空腹抽血檢測基礎(chǔ) 生長激素后，即刻給予口服可樂定片4 μg/kg，最大用量150 μg，口服藥物后30、60、90、120 min抽血檢查生長激素水平。以上兩項生長激素激發(fā)試驗的GH均峰值<10 ng/mL，可認為存在生長激素缺乏癥。

對存在骨骼畸形或身材比例不協(xié)調(diào)的患兒，行血鈣、血磷、堿性磷酸酶、25羥基維生素D檢測、脊柱正位X線檢查；對有特殊面容和畸形的患兒及身材矮小嚴重(低于同性別、同齡人平均值的-3標準差，或低于第1百分位數(shù))的患兒行染色體核型分析、基因檢測除外遺傳性疾??；對所有女性患兒行染色體核型分析檢測。

對達到青春發(fā)育期年齡而不伴有第二性征發(fā)育的患兒，查基礎(chǔ)性激素水平(電化學(xué)發(fā)光法)，必要時做促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗。如基礎(chǔ)促黃體生成素(LH)<0.1 μ/L提示未有中樞性青春發(fā)動，LH>3.0 u/L提示性腺軸已啟動。單憑基礎(chǔ)值無法確定性腺軸是否啟動時，需進行GnRH激發(fā)試驗。GnRH激發(fā)試驗方法：患兒于早晨皮下注射曲普瑞林注射液(商品名：達必佳，規(guī)格0.1 mg，輝凌(德國)有限制藥公司)2.5 μg/kg，最大劑量0.1 mg，分別于注射前、注射后的30、60、90分鐘測定血清LH和卵泡刺激素(FSH)。結(jié)果判定：激發(fā)峰值LH≥5.0 IU/L同時LH/FSH比值≥0.6可認為性腺軸啟動[4]。

1.5 診斷標準

①生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency, GHD)。GHD患兒的出生身高、體質(zhì)量正常，1歲以后出現(xiàn)生長速度減慢，身高落后于同性別、同年齡健康兒童身高的2個標準差(-2SD)或第三百分位數(shù)以下；生長速率一般不超過4～5 厘米/年，體型勻稱、面容幼稚，智力發(fā)育正常，骨齡落后于實際年齡1歲以上，血清IGF-1水平明顯低下(低于同齡人的-2SD)，兩項GH藥物激發(fā)試驗GH峰值均<10 ng/mL。

②特發(fā)性矮小(idiopathic short stature syndrome, ISS)。排除其他導(dǎo)致矮小的原因后，應(yīng)符合以下幾點：出生時身高、體質(zhì)量處于同胎齡兒正常范圍內(nèi)，身材比例正常，無營養(yǎng)性疾病，無內(nèi)分泌缺陷，無慢性器質(zhì)性疾病，無染色體異常，無骨骼發(fā)育不良，無心理問題或嚴重情感障礙，并且整個生長過程中生長速度正常或緩慢。

③小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)?；純撼錾w質(zhì)量和/或身高長低于同胎齡、同性別正常新生兒平均體質(zhì)量的第 10 百分位數(shù)或2個標準差以下，即可符合診斷。以足月兒最為多見，又稱為足月小樣兒。

④先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)。患兒第二性征發(fā)育不全、子宮卵巢發(fā)育不良，且染色體核型分析結(jié)果顯示一條X染色體完全缺失或部分缺失或結(jié)構(gòu)異常，可診斷為先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)[5]。

⑤體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)。出生時身高及體質(zhì)量正常，青春期開始發(fā)育的時間比正常兒童落后3～5年，青春期前生長緩慢，骨齡落后、但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常，其父母一方往往有青春期發(fā)育延遲的病史；屬于正常生長發(fā)育中的一種變異表現(xiàn)。

⑥原發(fā)性甲狀腺功能低下。出生時身高、體質(zhì)量正常，出生后黃疸程度較重或消退延遲，常有少哭少動、納呆、便秘等代謝遲緩表現(xiàn)，甲狀腺功能檢測可見促甲狀腺激素(TSH)升高和游離甲狀腺激素(FT4)降低，B超可見甲狀腺發(fā)育異常(甲狀腺缺如、甲狀腺發(fā)育不良、單葉甲狀腺或甲狀腺異位)[6]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)，定量資料以t檢驗，分類資料以2檢驗，P<0.05有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，P>0.05為無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 矮小癥發(fā)生率分析

本研究5 613例就診調(diào)查對象中篩選出127例矮小癥作為觀察對象，發(fā)生率為2.26%；其中男性兒童77例，發(fā)生率為1.37%，女性兒童50例，發(fā)生率為0.89%，男性與女性兒童在矮小癥發(fā)生率方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。年齡3～16歲，平均(8.32±0.33)歲；城市矮小癥患兒52例，占患病兒童的41%；農(nóng)村矮小癥患兒75例，占患病兒童的59%，與城市兒童相比，農(nóng)村兒童矮小癥患病率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 矮小癥發(fā)生原因分析

本組 127例矮小癥患兒均進行矮小癥原因?qū)ｍ椪{(diào)查，結(jié)果顯示遺傳及內(nèi)分泌疾病等是導(dǎo)致矮小癥發(fā)生的常見因素；其中以生長激素缺乏癥為該病的主要誘發(fā)原因，其次為特發(fā)性矮小、小于胎齡兒；此外，先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性甲狀腺功能低下、體質(zhì)性發(fā)育延遲也是誘發(fā)矮小癥發(fā)生的重要因素，具體見表1。

表1 127例矮小癥患兒的病因分布 [例(%)]

3 討論

隨著社會的發(fā)展及生活條件的改善，人們對于生活質(zhì)量的要求越來越高，兒童矮小癥作為一種兒科內(nèi)分泌疾病，也逐漸受到人們的重視[7-9]。導(dǎo)致矮小癥發(fā)生的原因較多，患兒發(fā)病后通?？梢娚聿陌　⒐浅墒煅舆t、代謝延遲、生長速率減慢等現(xiàn)象，且隨著病情的發(fā)展，某種類型矮小癥還可能引發(fā)低血糖、性腺發(fā)育不全、骨骼發(fā)育異常、尿崩癥、甲狀腺功能減退等并發(fā)癥，嚴重影響患兒健康與生活質(zhì)量[10-11]。同時該病還可能給患兒心理健康造成影響，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)自卑、抑郁等不良心理狀況，影響兒童身心健康發(fā)育。有研究顯示，矮小癥兒童存在不同程度的認知行為障礙、適應(yīng)能力障礙，甚至有可能發(fā)展為社會問題[12]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，97%的身材矮小兒童/青少年的家長不認為孩子個子矮是病，僅認為是孩子“遺傳、營養(yǎng)不良”所致，只有1.6%的家長意識到可能是由某種疾病引起，超過20%的家長沒采取過任何措施來應(yīng)對矮小[13]。因此，加強對矮小癥預(yù)防與治療的認識、及時改善患兒病情以提升其生活質(zhì)量十分必要。

本研究抽選5 613例3～16歲兒童進行調(diào)查分析，結(jié)果顯示其中有127例為矮小癥，發(fā)生率為 2.26%；同時男性發(fā)生率與女性發(fā)生率對比無明顯差異(P>0.05)，提示汕頭地區(qū)兒童矮小癥發(fā)生率低于我國兒童矮小癥的整體發(fā)生率，且男、女兒童的發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)；這可能和生活質(zhì)量提升后，為其兒童的機體發(fā)育提供了較好的營養(yǎng)保障有關(guān)，也不排除當?shù)厣鐣Π“Y認識水平不足導(dǎo)致就診率低于實際患病率的因素。通過對127例矮小癥患兒基本情況的分析發(fā)現(xiàn)，生長激素缺乏癥為該病的主要誘發(fā)原因，其次為特發(fā)性矮小、小于胎齡兒；此外，先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性甲狀腺功能低下、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲也是重要發(fā)病因素；具體原因分析如下：

①生長激素缺乏癥(GHD)。臨床研究顯示，長骨骨干與骨骺間軟骨細胞分裂增殖是促進兒童身高增長的重要原因。而受生長激素結(jié)構(gòu)異常、垂體前葉合成及分泌生長激素缺失、受體缺陷等因素的影響，很容易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)生長障礙性疾病[14]。GHD是矮小癥的最常見原因，本研究中占42.52%，發(fā)生率與大部分報道接近[15-16]。本次研究中54例患兒均是因生長激素缺乏癥所致，其中10例患兒均為臀位產(chǎn)，因此對于有難產(chǎn)史、出生后生長緩慢的兒童，應(yīng)及早予以其生長激素激發(fā)試驗等檢查，以明確診斷，并積極行生長激素治療。

②特發(fā)性矮小(ISS)。 該類型身材矮小實質(zhì)上是一組目前病因未明的導(dǎo)致身材矮小的疾病的總稱，包括家族性身材矮小[17]。因為ISS兒童僅僅表現(xiàn)為身高落后，無其他明顯臨床特征，而有些家長缺乏兒童生長標準認知，從而延誤治療的最佳時機，對患者的生長發(fā)育造成嚴重不良影響[18]。相信隨著醫(yī)學(xué)研究工作和相關(guān)診斷技術(shù)的不斷進步，各種因素導(dǎo)致的矮小身材會被明確病因，特發(fā)性矮小也會越來越少[19]。

③小于胎齡兒(SGA)。小于胎齡兒是胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的延續(xù)，往往由于母體、胎盤、胎兒不良因素所導(dǎo)致，其圍產(chǎn)期并發(fā)癥多，約10%的患兒出生后無追趕性生長，成年后矮身材、心血管疾病、糖尿病、高血壓的發(fā)病風(fēng)險明顯升高。本組127例患兒中共23例患兒均是該因素所致。故而，孕婦在妊娠期間必須要加強對妊娠期保健的重視，如適當增加復(fù)合維生素、礦物質(zhì)、熱能及蛋白質(zhì)等食物的攝入量，同時還應(yīng)保證充足、良好的睡眠，以促進胎兒發(fā)育，避免胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩以及小于胎齡兒的出生。

④其他因素。原發(fā)性甲狀腺功能低下及先天性卵巢發(fā)育不全也是導(dǎo)致矮小癥發(fā)生的常見原因。其中亞臨床甲狀腺功能低下患兒通常無明顯、典型癥狀與體征，且智力正常，僅表現(xiàn)為身材矮小、生長緩慢，故而容易被忽略。因此，對于生長緩慢、身材矮小的兒童，應(yīng)加強對常規(guī)檢查甲狀腺素水平的重視，以輔助確診，同時還需予以兒童甲狀腺素片治療，以促進身高生長。另外，先天性卵巢發(fā)育不全患兒的早期主要臨床表現(xiàn)是身材矮小，容易誤診、漏診；對于矮小癥女童，尤其是體格檢查有頸蹼、心臟雜音等發(fā)育異常者，應(yīng)及時行染色體核型分析，并予以其生長激素及雌激素治療。

綜上所述，汕頭地區(qū)兒童矮小癥發(fā)病率雖低于全國水平，但情況仍然不容樂觀，其病因眾多，包括遺傳、代謝、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、生活環(huán)境等，錯失治療良機可能嚴重影響患兒健康乃至家庭和諧。因此，需要醫(yī)務(wù)人員充分利用各種媒體途徑向人民群眾普及生長發(fā)育健康知識，讓矮小癥患兒做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。