謝昀，黃僖，周建波，諶祎瑋，曾玲，陳志鴻，肖旭平

(1.湖南師范大學附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長沙 410005； 2.湖南省人民醫(yī)院 檢驗科，湖南 長沙 410005；3.湖南省人民醫(yī)院 病理科，湖南 長沙 410005)

隨著抗生素及激素在臨床上廣泛應用及免疫缺陷性和腫瘤相關疾病的增多，真菌性鼻竇炎(fungal rhinosinusitis，F(xiàn)RS)也越來越多見。FRS根據(jù)組織內有無真菌浸潤分為侵襲性真菌性鼻竇炎(invasive FRS，IFRS)和非侵襲性真菌性鼻竇炎(non-IFRS，NIFRS)。IFRS臨床較為少見，其又可進一步分為慢性IFRS、肉芽腫性IFRS和急性侵襲性真菌性鼻竇炎(acute IFRS，AIFRS)[1]。AIFRS是一種罕見的侵襲性疾病，病情進展迅速，易侵及顱內、眶內組織，繼發(fā)顱內感染或視力障礙，總體生存率低，預后差，在診斷及治療上與其他類型鼻竇炎有較大差別。本文對1例由根霉菌感染導致AIFRS并發(fā)腦?；颊哌M行了總結分析，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，38歲，2020年5月20日無明顯誘因出現(xiàn)右側頜面部麻木，伴右側鼻腔間斷流出淡黃色血性液體，自覺鼻腔異味，患者有糖尿病病史，血糖控制欠佳，就診于當?shù)蒯t(yī)院內分泌科，診斷為糖尿病酮癥酸中毒，予以降糖等對癥支持治療。5月22日出現(xiàn)右頜面部、眼瞼及鼻尖腫脹，且癥狀逐漸加重，后突發(fā)右眼光感消失，伴右眼瞼腫脹明顯，后逐漸出現(xiàn)睜眼不能，左眼未見異常，當?shù)匮劭茣\考慮右眼視網(wǎng)膜中央動脈堵塞，予以右眼前房穿刺，改善微循環(huán)、甘露醇降顱壓等對癥支持治療后，右眼視力未見好轉，治療上予以抗生素常規(guī)抗感染。當?shù)蒯t(yī)院復查空腹血糖16.46 mmol/L、血鉀3.23 mmol/L， 顱腦平掃+增強MRV+顱腦MRA示：①左側側腦室旁腦軟化灶，輕度腦萎縮改變；②腦內MRA未見明顯異常，頭顱MRV成像未見明顯異常。5月27日出現(xiàn)頭部脹痛，呈持續(xù)性脹痛，且逐漸加重。5月29日轉至我院。

入院時體溫36.3℃，發(fā)育正常，急性面容，意識清楚，精神較差。右眼瞼及眼周皮膚腫脹，右上眼瞼內側可見一針尖樣小孔間斷分泌少量膿性分泌物，睜眼不能，右眼光感消失，瞳孔散大6 mm，眼球固定，直接及間接對光反射消失；左側瞳孔3 mm，眼球活動未見明顯異常，直接及間接對光反射靈敏。右側鼻面部腫脹，伴局部壓痛，右側鼻前庭及鼻尖處可見大量深褐色壞死病灶，鼻內鏡下見鼻腔內大量黑褐色焦痂樣壞死組織，累及鼻中隔(圖1)，右側鼻腔外側壁、鼻頂部、后鼻孔及左側下鼻甲表面附有黃白色偽膜，右側總鼻道內可見少量血性分泌物附著。鼻竇+眼眶CT平掃(圖2a)：雙側上頜竇及篩竇炎癥，鼻中隔稍左偏，雙側眼眶CT平掃及三維成像未見明顯異常；患者入院后予以胰島素積極控制血糖及補液對癥支持治療，結合病情及查體考慮為AIFRS，病情危急，遂于入院當天晚上在急診全麻鼻內鏡下行鼻腔鼻竇探查+病變擴大切除術，術中見鼻腔內大量黑色焦痂樣壞死樣組織，累及鼻中隔、右側鼻腔外側壁、鼻頂部、后鼻孔及左側下鼻甲、右側硬腭可見局部壞死，在右側中鼻道取分泌物急送涂片及培養(yǎng)，術中涂片回報發(fā)現(xiàn)大量革蘭氏陽性球菌，真菌絲偶見，留取部分壞死組織送病檢，并予以逐一開放右側篩竇氣房至眶紙板，見眶紙板結構無明顯異常，繼續(xù)開放至后篩、蝶上篩房、蝶竇，外側達眶尖及視神經(jīng)管，未見明顯膿性及壞死組織，最后徹底清除鼻腔鼻竇病變組織及黏膜，術腔反復沖洗后填塞納西綿及凡士林紗條?；颊咝g后拔管后血氧飽和度維持在正常水平，但出現(xiàn)嗜睡，復蘇觀察2 h未清醒，后轉入ICU進一步治療。轉入ICU后即復查鼻竇+頭部CT提示鼻腔鼻竇術后改變(圖2b)、左側額頂葉大面積腦梗死灶形成，累及右側基底節(jié)區(qū)，神經(jīng)內科會診考慮左側大腦前中動脈梗阻。藥學部會診后，治療上診斷性應用兩性霉素B+米卡芬凈抗真菌治療，同時予以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+利奈唑胺常規(guī)抗感染治療，藥物保守溶栓、脫水降顱壓及改善微循環(huán)等治療。術后3 d分泌物培養(yǎng)結果提示根霉菌生長(圖3a)，病理提示鼻腔黏膜慢性活動性炎癥，可見出血及大片凝固性壞死，血管壁侵襲破壞伴血管炎(圖3b)，可見大片粗大的菌絲及孢子(圖3c)，結合臨床符合侵襲性真菌性鼻竇炎?；颊咝g后第2天，意識由嗜睡轉變?yōu)樯罨杳浴Ｓ枰苑e極抗真菌及藥物溶栓、營養(yǎng)神經(jīng)及康復等治療，術后半個月意識逐漸恢復，但易嗜睡。術后3個月，患者于當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)予以兩性霉素B抗感染治療，意識恢復正常，精神欠佳，右側肢體偏癱，言語交流不能，右眼瞼上方小孔間斷少量膿性分泌物溢出，且左側視神經(jīng)出現(xiàn)萎縮，左眼視力減退至光感。2020年9月12日復查頭部MRI+頭頸部MRA提示大面積腦梗死(慢性期)，右側眼眶內上肌錐外膿腫、海綿竇侵犯，右側海綿霉菌性肉芽腫形成(圖4)，且左側頸內動脈近段血栓形成，雙側大腦前動脈重度狹窄，考慮到再次手術風險與不良預后，患者家屬放棄手術要求繼續(xù)保守治療。術后10個月余，電話隨訪患者家屬，患者生命體征平穩(wěn)，右眼瞼上方小孔膿性分泌物溢出較前明顯減少，持續(xù)居家行康復訓練中，可自行進食及適當獨立行走。

2 討論

AIFRS是一種較為罕見的致命性鼻腔鼻竇疾病，通常由毛霉、根霉和曲霉菌引起。最常見的癥狀是發(fā)熱(86.5%)，其次是鼻阻塞和/或鼻出血(48.6%)，隨著病情進展，可出現(xiàn)鼻內結痂、鼻漏、面部疼痛、潰瘍和鼻部變色、眶周水腫、眼眶疼痛、腦神經(jīng)麻痹以及腭部壞死等表現(xiàn)[2]。該疾病感染進展迅速，真菌菌絲浸潤黏膜、侵犯血管后，可沿血管向局灶擴散，甚至導致大動脈血栓形成，從而引起遠處的缺血、壞死，并進一步擴散至眶內及顱內組織，進而引起顱內血管病變并梗塞，本文患者的腦梗發(fā)生與此種病理改變有密切關系。

IFRS常發(fā)生于免疫受損的宿主，譬如患有糖尿病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及免疫功能低下患者[3]。糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是侵襲性真菌性鼻竇炎的已知危險因素。該例患者于2018年確診為糖尿病，予以胰島素降糖治療，未能規(guī)律監(jiān)測血糖，半年自行停用胰島素，后多次因血糖控制欠佳并發(fā)酮癥酸中毒住院治療。此次發(fā)病期間，患者最早出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn)為右側頜面部麻木，遂于2020年5月20日就診于當?shù)蒯t(yī)院內分泌科診斷為DKA后予以積極降糖治療，然而在外院診治過程中可能忽略了專科體查，患者于2020年5月22日下午迅速出現(xiàn)了右眼周腫脹伴失明，完善眼底檢查提示已出現(xiàn)了右側視網(wǎng)膜中央動脈阻塞等眶內浸潤表現(xiàn)。相關研究表明，AIFRS患者起病后伴發(fā)DKA與住院期間死亡率顯著相關，由于代謝性酸中毒，轉鐵蛋白對鐵的親和力降低，增加了游離鐵的利用率繼而促進真菌生長，提示DKA的存在可能將IFRS發(fā)展為更具侵襲性的形式[4]。

對免疫力低下并且有長期抗生素治療史，伴有面部疼痛、鼻塞、鼻漏、鼻出血及眼眶腫脹等癥狀的患者須要高度懷疑該病[5]。組織病理學證明病灶真菌血管浸潤是金標準，針對可疑AIFRS病例需完善中鼻道分泌物涂片或應用術中冷凍切片活檢[6-7]。Gillespie等[8]通過對懷疑AIFRS的患者進行中鼻甲活檢觀察，發(fā)現(xiàn)中鼻甲活檢對早期診斷AIFRS同樣具有重要意義。同時，針對位于鼻面部的壞死性病灶，還需與原發(fā)于鼻腔的非霍奇金淋巴瘤相鑒別[9]。其中鼻NKT細胞淋巴瘤病變發(fā)展迅速，早期臨床僅表現(xiàn)為間歇性鼻阻伴血性分泌物，局部檢查可見黏膜呈灰白色糜爛壞死，多累及下鼻甲及鼻中隔，病變進展可致鼻面部膨隆、眼球突出及視力障礙，或并發(fā)顱內病變導致死亡[10]。鼻NKT細胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)與AIFRS相仿，然而前者發(fā)病過程需持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，后者病變進程迅速，1周內即可出現(xiàn)眶內及顱內并發(fā)癥。且鼻淋巴瘤多與EB病毒感染密切相關[11]，通常不伴有機體免疫力功能低下的發(fā)病前提，結合病史及實驗室檢查不難鑒別，病理組織學診斷為金標準。

AIFRS進展快、病死率高，在治療上以外科干預徹底清除壞死組織及早期足量的聯(lián)合抗真菌藥物治療為主要手段。手術需徹底除去病變的黏膜及壞死骨質，部分學者研究發(fā)現(xiàn)，術前完善增強MRI有利于發(fā)現(xiàn)病灶大小，進一步制定合適的手術范圍[12]改善預后。然而對于已出現(xiàn)眼眶受累、翼顎窩/顳下窩及顱內受累的患者，即使后期得到相應的治療，預后也較差[5]。在藥物的應用上要求選擇敏感的抗真菌藥物，可通過術前或術中取病變部位分泌物培養(yǎng)及藥敏實驗得出。AIFRS的致病菌常見于毛霉菌及曲霉菌，根霉菌少見。藥物選擇包括有兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等，但其應用上缺乏共識性準則，二性霉素B仍是迄今為止的首選方案，85%的患者可有較好的療效[13]。值得注意的是，AIFRS的臨床表現(xiàn)是非特異性的，當臨床醫(yī)生經(jīng)驗不足時，疾病的早期診斷存在較大難度。本例患者先后輾轉就診兩家醫(yī)院后再次就診于我院，此時患者右眼已失明1周，考慮病灶已沿血管浸潤眶內甚至顱內，且診治過程中未行病原菌培養(yǎng)或活檢，錯過了早期抗真菌感染及最佳的手術時機，未能盡早有效控制疾病進展。因此，早期診斷以及立即手術清創(chuàng)仍然是提高生存率的關鍵[5]。

值得一提的是，該例患者手術過程順利，術中血壓平穩(wěn)，術后拔除氣管插管后血氧飽和度基本維持正常，復蘇2 h后患者仍表現(xiàn)為嗜睡，考慮術后出現(xiàn)腦梗并轉入ICU繼續(xù)治療。

該病變發(fā)展迅速，當出現(xiàn)頭痛加重時，提示顱內真菌感染，此時建議緊急復查頭部影像學，作為術前評估的重要依據(jù)，減少醫(yī)療風險。該患者術后出現(xiàn)腦梗，只能鼻飼進食，吞咽及咳嗽反射差，未能在術后予以規(guī)律內鏡下鼻腔清理及鼻腔鼻竇抗真菌藥物局部沖洗等處理，與真菌感染繼續(xù)存在并進一步發(fā)展有密切關系[14]。術后復查CT、MR提示右眼眶內、眶尖及海綿竇的感染就證明了這點，此時如果再次手術，而術后不能局部抗真菌藥清洗，單靠靜脈抗真菌治療，有可能加重病情。在針對AIFRS的治療流程上，我們認為：針對可疑AIFRS患者，第一時間是病原菌的確定，可行中鼻道分泌物的涂片及培養(yǎng)或中鼻甲的活檢[6,8]，一旦確診，盡早使用敏感抗真菌藥物[13,15]；在有效抗真菌感染前提下，同時評估顱內及頸部血管條件，并考慮是否合并血液高凝狀態(tài)，允許的情況下，盡早手術切除所有累及的病變，減少真菌感染負荷。術前如果有明顯頭痛加劇，需要高度懷疑已發(fā)生顱內血管栓塞可能，立即行影像學確認，盡量不要馬上接受麻醉及手術，減少風險；同時積極治療糖尿病等基礎疾病。以上診治流程，相對來說，可能更加安全合理，可減少不必要的并發(fā)癥和提高醫(yī)療安全。