吳曉倩 趙永輝 臧小彪 王現(xiàn)青 高傳玉

461400 周口，太康縣人民醫(yī)院心內(nèi)科(吳曉倩)；451464 阜外華中心血管病醫(yī)院 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科(吳曉倩、趙永輝、臧小彪、王現(xiàn)青、高傳玉)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦(諾欣妥)是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，可替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)，以進(jìn)一步降低心力衰竭患者的住院率和死亡率[1-2]。目前尚無(wú)對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI/ARB抗心律失常作用的直接對(duì)比研究，并且沙庫(kù)巴曲纈沙坦抗心律失常研究證據(jù)并不充足且存在爭(zhēng)議。本研究首次直接對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI/ARB對(duì)植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)和心臟再同步化治療除顫器(cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D)心力衰竭患者的除顫器治療事件的影響，評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦在這一特殊人群中的抗心律失常作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2017年1月至2019年10月于我院行ICD或CRT-D植入患者，根據(jù)所服用的藥物分為兩組，ARNI組和ACEI/ARB組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)兩名以上臨床醫(yī)師確診為心力衰竭[1]；(2)符合ICD及CRT-D植入的指南推薦[3-4]；(3)術(shù)后接受包括ACEI/ARB或沙庫(kù)巴曲纈沙坦在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療至少6月[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未在術(shù)后6個(gè)月程控檢查ICD/CRT-D或者擅自停藥；(2)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤；(3)ICD/CRT-D出現(xiàn)感知或閾值異常；(4)ICD/CRT-D出現(xiàn)不恰當(dāng)治療；(5)ICD/CRT-D囊袋感染；(6)疾病惡化或電解質(zhì)異常出現(xiàn)的室速電風(fēng)暴；(7)6個(gè)月內(nèi)死亡。納入的89例患者中，ARNI組納入42例，平均年齡(58.1±10.4)歲。ACEI/ARB組納入47例，平均年齡(60.6±14.4)歲。研究方案經(jīng)鄭州大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

ARNI組的患者，根據(jù)血壓耐受情況增加沙庫(kù)巴曲纈沙坦達(dá)到最大量(收縮壓不低于95 mmHg)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用最大量為200 mg，2次/d。ACEI/ARB組患者，首選應(yīng)用培哚普利，若不耐受換為纈沙坦或厄貝沙坦(培哚普利起始4 mg，根據(jù)血壓增加到8 mg；纈沙坦為80 mg，或者厄貝沙坦150 mg，根據(jù)血壓增加到300 mg)。應(yīng)用β受體阻滯劑、呋塞米、螺內(nèi)酯患者，調(diào)整藥物劑量至臨床癥狀穩(wěn)定或最大耐受程度為止。應(yīng)用地高辛患者常規(guī)0.125 mg/d，服用胺碘酮患者出院后常規(guī)劑量為200 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)和隨訪

治療6個(gè)月后，對(duì)兩組臨床指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)，以及除顫器記錄的快速室性心律失常事件和治療情況，包括抗心動(dòng)過(guò)速起搏治療(antitachycardia pacing，ATP)和電擊治療進(jìn)行分析，比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和ACEI/ARB類藥物對(duì)ICD患者的影響，尤其分析ICD記錄事件的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料對(duì)比

如表1所示，兩組的臨床基線資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(均為P>0.05)。

表1 兩組臨床基線資料對(duì)比

2.2 兩組心功能評(píng)估

治療6個(gè)月后，ARNI組和ACEI/ARB組的NYHA分別為2.0(1.0，2.8)和2.0(2.0，2.0)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，兩組的LVEF均較基線時(shí)有顯著改善(t=2.771，t=2.881，均為P<0.05)，分別為(39.7%±6.8%)和(38.8%±7.5%)，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組ICD事件及ICD治療比較

6個(gè)月后，ARNI組有13例發(fā)生了ICD事件，其中12例進(jìn)行了ATP治療(圖1)，4例進(jìn)行了電擊治療，發(fā)生恰當(dāng)治療的人數(shù)為12例。ACEI/ARB組17例記錄到ICD事件，11例進(jìn)行了ATP治療，11例進(jìn)行了電擊治療，恰當(dāng)治療人數(shù)為14例。兩組發(fā)生ICD事件及治療的人數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P>0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ARNI組共有57次ICD事件，ATP治療50次，對(duì)照組59次ICD事件，ATP治療41次。ARNI組電擊治療4次，對(duì)照組電擊治療33次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。兩組恰當(dāng)治療次數(shù)分別為54次和74次，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

可見(jiàn)室性心動(dòng)過(guò)速周長(zhǎng)落入快室速區(qū)，ICD發(fā)放了3陣抗心動(dòng)過(guò)速起搏治療后未終止，再次識(shí)別后給予了電擊治療

3 討論

ACEI/ARB在心力衰竭患者中療效確切，是心力衰竭患者治療的基石之一。其在ICD患者中具有一定的抗心律失常作用[5]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭的作用主要通過(guò)兩個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而發(fā)揮纈沙坦(ARB類藥物一種)成分的抗心力衰竭作用；另一作用途徑通過(guò)抑制腦啡肽酶減少利鈉肽的降解來(lái)實(shí)現(xiàn)。很多關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的研究證實(shí)了它在改善心力衰竭中的作用[6-7]，但它的抗心律失常作用與ACEI/ARB相比較的結(jié)果尚存爭(zhēng)議。我們通過(guò)對(duì)比植入ICD心力衰竭患者中ACEI/ARB類藥物與沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)ICD治療事件的影響，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以更好地減少I(mǎi)CD患者的電擊次數(shù)，從另一途徑證實(shí)了其在心力衰竭患者中更有效的抗心律失常作用，為沙庫(kù)巴曲纈沙坦在臨床中更好的應(yīng)用增加了研究基礎(chǔ)。

PARADIGM-HF研究[7]納入HFrEF患者，隨訪27個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，ARNI組的心血管死亡率及心力衰竭住院率均降低，引起了對(duì)該藥抗心律失常作用的興趣。de Diego等[8]提出沙庫(kù)巴曲纈沙坦減少HFrEF患者心原性猝死機(jī)制，可能與減少室性心律失常有關(guān)。該研究組對(duì)120例ICD植入的心力衰竭患者進(jìn)行隨訪研究。所有患者前9個(gè)月接受ACEI/ARB和螺內(nèi)酯治療，后9個(gè)月將所有ACEI/ARB改為沙庫(kù)巴曲纈沙坦，分析對(duì)比更改治療方案前后，發(fā)現(xiàn)室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速及ICD電擊均減少。但該結(jié)論并不能除外更換沙庫(kù)巴曲纈沙坦之前ACEI/ARB藥物的影響。另外一些研究得出了不一樣的結(jié)論。El-Battrawy等[9]在127例慢性心力衰竭病人中進(jìn)行研究，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后6、8、12個(gè)月后進(jìn)行室性心動(dòng)過(guò)速的比較，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦12個(gè)月后室性心動(dòng)過(guò)速數(shù)目明顯增加。但研究統(tǒng)計(jì)方法令人費(fèi)解，且無(wú)直接對(duì)照組，并不能說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦的直接致心律失常作用。該研究中室性心動(dòng)過(guò)速的隨訪方式僅僅為病歷記錄隨訪和電話隨訪，數(shù)據(jù)結(jié)論很難令人信服。但該研究中數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦6個(gè)月內(nèi)的早期，室性心動(dòng)過(guò)速的數(shù)目較前有所下降。Vicent等[10]在臨床中發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用后室性心動(dòng)過(guò)速事件明顯增加。他們?cè)?18例心力衰竭患者中隨訪發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后19例射血分?jǐn)?shù)降低患者中出現(xiàn)了持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速。這19例患者大多數(shù)進(jìn)行了ICD的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。其中14例患者停止應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，6例出現(xiàn)了新的心律失常事件，2例死亡，3例進(jìn)行了心臟移植。19例患者均為男性，且2/3患者出現(xiàn)過(guò)室性心律失常，而男性及之前存在室性心律失常事件將會(huì)增加發(fā)生持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速事件風(fēng)險(xiǎn)，在這類患者中放棄沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能是一種選擇。該研究無(wú)論從設(shè)計(jì)、結(jié)論及統(tǒng)計(jì)學(xué)方面均難以令人信服。之后作者再次增加了7例男性患者，同樣得出相似的結(jié)論[11]，但這僅僅是一種臨床描述，參考價(jià)值有限。

我們的研究入選ICD植入這一特殊人群進(jìn)行有計(jì)劃的隨訪，這類人群是快速室性心律失常高危人群，而ICD可以相對(duì)準(zhǔn)確的記錄室速及惡性心律失常事件。研究人群經(jīng)過(guò)6個(gè)月規(guī)范用藥后，兩組的LVEF均有明顯改善，但NYHA心功能分級(jí)的改善不顯著。這可能與隨訪時(shí)間較短及入選人群數(shù)量少有關(guān)。在植入器械6個(gè)月后，兩組發(fā)生ICD事件及恰當(dāng)治療總?cè)藬?shù)無(wú)差異性，但ARNI組治療的難度明顯下降。ACEI/ARB組ICD記錄的事件共有59次，ATP次數(shù)為41次。ICD植入6個(gè)月后ACEI/ARB組11例發(fā)生了放電，事件率較高。這與入選患者大多數(shù)為二級(jí)預(yù)防，本身病情較重，容易出現(xiàn)心臟事件有關(guān)。此外，我們的入選標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較為嚴(yán)格，未在術(shù)后6個(gè)月程控檢查ICD/CRT-D或者擅自停藥者均未入選，還有些患者經(jīng)治療后臨床癥狀改善明顯，出現(xiàn)了失訪而沒(méi)有入選研究。我們發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者的快速室性心律失常事件較少，個(gè)別患者出現(xiàn)了某一時(shí)段的集中事件，且治療次數(shù)較多。在ARNI組發(fā)生事件后相對(duì)容易治療終止，僅有4次電擊。我們的發(fā)現(xiàn)表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)ICD植入后的快速室性心律失常事件有一定的改善作用，也在一定程度上說(shuō)明了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能的抗心律失常作用。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦的抗心律失常作用機(jī)制尚不明確。早期關(guān)于腦啡肽酶的研究發(fā)現(xiàn)了其致心律失常的作用[12-13]。有學(xué)者認(rèn)為，靜脈應(yīng)用內(nèi)源性腦啡肽酶抑制劑，降低了大鼠腎上腺素誘發(fā)心律失常的發(fā)生率，腦啡肽酶抑制劑還可以降低缺血再灌注損傷相關(guān)的室性心律失常發(fā)生率，并推測(cè)上述結(jié)果與降低體內(nèi)緩激肽有關(guān)[14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)抑制心肌纖維化及減輕室壁的拉伸程度來(lái)達(dá)到改善心肌重構(gòu)的作用[15]，這在一定程度上也會(huì)降低室性心律失常的發(fā)生。在一項(xiàng)比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心電圖參數(shù)影響的研究中[16]，研究者發(fā)現(xiàn)服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后6個(gè)月，心力衰竭患者QTc間期、QRS時(shí)限、機(jī)械離散指數(shù)均明顯下降。這些改變可能是其減少心原性猝死的潛在機(jī)制。我們的研究雖沒(méi)有納入心電圖參數(shù)進(jìn)行分析，但I(xiàn)CD患者電擊次數(shù)的減少?gòu)牧硪环矫嬉舱f(shuō)明了沙庫(kù)巴曲纈沙坦較好的抗心律失常作用，進(jìn)而降低心原性猝死發(fā)生率。

本研究也存在一些局限性。目前尚無(wú)ICD區(qū)間設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，雖然我們?cè)O(shè)置了較廣的區(qū)間，但仍會(huì)有一部分慢頻率室性心動(dòng)過(guò)速難以檢測(cè)而沒(méi)有納入分析。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在國(guó)內(nèi)費(fèi)用較高且尚未普及，在一定程度上限制了其在院外的應(yīng)用。我們只在依從性較好的患者中進(jìn)行了回顧性分析，隨訪時(shí)間有限，未進(jìn)行連貫的隨訪，且未納入死亡患者。因此，尚需進(jìn)一步開(kāi)展多中心隨機(jī)雙盲前瞻性研究，也需要進(jìn)一步明確沙庫(kù)巴曲纈沙坦的抗心律失常作用的具體機(jī)制。

總之，本研究通過(guò)對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦和ACEI/ARB類藥物在植入ICD/CRT-D心力衰竭患者中的作用，揭示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以改善心功能，減少I(mǎi)CD的電擊治療次數(shù)，在一定程度上說(shuō)明了其抗心律失常作用，為其在植入除顫器的心力衰竭患者中的廣泛應(yīng)用提供了臨床支持。

利益沖突：無(wú)