王茜婷 ，焦紅梅 ，李麗 ，陳夏歡 ，李嘉欣 ，劉梅林

阿司匹林抑制血小板聚集，是防治心血管疾病的基本藥物[1-2]，但在發(fā)揮抗栓療效的同時(shí)增加消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，其反應(yīng)性存在個(gè)體化差異。藥物有效成分的釋放與吸收受胃腸液pH 水平及消化道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等參數(shù)影響[5]。了解阿司匹林在不同pH 水平溶液及人體消化道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及崩解過(guò)程，對(duì)分析阿司匹林療效及安全性的影響因素、探索適合我國(guó)人群的阿司匹林治療方案具有重要臨床意義?；谏鲜霰尘埃覀儾捎么趴啬z囊內(nèi)鏡技術(shù)[6-7]，對(duì)服用腸溶阿司匹林的受試者進(jìn)行胃和全小腸檢查，結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)觀察阿司匹林腸溶片及阿司匹林腸溶緩釋片在不同pH 水平溶液中及胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及崩解過(guò)程，旨在探索可有效平衡心血管獲益及不良反應(yīng)的阿司匹林劑型及服藥方式。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2020 年10～12 月于北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科住院治療，且無(wú)明顯消化道癥狀（腹痛、腹脹、腹瀉、反酸、燒心等）的冠心病患者6 例及健康志愿者6 例，簽署知情同意書(shū)并登記臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：有吞咽障礙、胃腸道手術(shù)史、消化道梗阻、狹窄、憩室、瘺管及惡性腫瘤病史患者；使用心臟起搏器或其他植入式電子醫(yī)療設(shè)備的患者；患甲狀腺疾病、糖尿病及自主神經(jīng)功能異?；颊撸环锰瞧べ|(zhì)激素及促胃腸動(dòng)力藥者；妊娠期婦女及病情危重、難以保證檢查順利完成者。在磁控膠囊內(nèi)鏡檢查過(guò)程中，冠心病患者服用阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹靈，100 mg/片，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健公司），健康志愿者服用阿司匹林腸溶緩釋片（商品名：介寧，50 mg/片，山東新華制藥股份有限公司），根據(jù)服藥劑型將兩組命名為阿司匹林腸溶緩釋片組及阿司匹林腸溶片組（各6 例）。本研究方案經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 體外實(shí)驗(yàn)

室溫下將0.9%生理鹽水分別與鹽酸及碳酸氫鈉混合，使用pH 計(jì)測(cè)定pH 值，使混合溶液分別為pH 2.0（模擬空腹胃液）、pH 7.0（模擬餐后胃液）、pH 7.5 及8.0（模擬小腸液）。將同一pH 水平的溶液分裝在兩支試管內(nèi)（每支20 ml），分別投入阿司匹林腸溶緩釋片及阿司匹林腸溶片各1 片，每15 min 觀察一次直至24 h，每組PH 水平溶液均采用相同方法重復(fù)驗(yàn)證1 次。

1.3 磁控膠囊內(nèi)鏡檢查

儀器：磁控膠囊內(nèi)鏡系統(tǒng)（NU-1）由安翰光電技術(shù)（武漢）有限公司生產(chǎn)，包括巡航膠囊內(nèi)窺鏡控制設(shè)備（含ESNavi 軟件）、上消化道膠囊內(nèi)窺鏡和便攜記錄器（含便攜記錄器、檢查服及數(shù)據(jù)線）。其中膠囊大小27.0 mm×11.8 mm，入瞳視場(chǎng)角140°，圖像分辨率480ppi×480，拍攝幀數(shù)率2 幀/s。

檢查方法：受試者檢查前3 d 進(jìn)食低渣飲食，檢查前1 d 晚8 點(diǎn)后禁食不禁水，檢查前30 min 服用西甲硅油乳劑6 ml+鏈霉蛋白酶顆粒20 000 IU+碳酸氫鈉1 g+清水100 ml，檢查前20 min 服用溫水200 ml，檢查時(shí)一次性飲水300～500 ml 至胃部有飽脹感。受試者穿檢查服，平臥于檢查臺(tái)上，吞服磁控膠囊，通過(guò)操作磁控?fù)u桿及改變體位等方法完成對(duì)食管及胃的觀察后，使受試者恢復(fù)平臥位并服用1 片阿司匹林，待阿司匹林通過(guò)幽門(mén)后即操縱磁控膠囊進(jìn)入十二指腸，隨后囑受試者自由活動(dòng)，4 h 后進(jìn)食。8 h 后受試者歸還檢查服，將數(shù)據(jù)導(dǎo)出，使用ESNavi 軟件對(duì)圖像進(jìn)行觀察分析，所有受試者磁控膠囊內(nèi)鏡檢查均由同一人操作，圖像均由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師獨(dú)立閱片。

1.4 觀察指標(biāo)

阿司匹林開(kāi)始崩解時(shí)間（以下簡(jiǎn)稱開(kāi)始崩解時(shí)間），定義為體外實(shí)驗(yàn)中藥片出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的形態(tài)變化或上清液開(kāi)始出現(xiàn)渾濁的時(shí)間，及膠囊內(nèi)鏡下阿司匹林通過(guò)幽門(mén)到出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)形態(tài)變化的時(shí)間；阿司匹林完全崩解時(shí)間（以下簡(jiǎn)稱完全崩解時(shí)間）為藥片完全崩解消失的時(shí)間；阿司匹林胃通過(guò)時(shí)間（以下簡(jiǎn)稱胃通過(guò)時(shí)間）為吞服阿司匹林到阿司匹林通過(guò)幽門(mén)的時(shí)間。膠囊內(nèi)鏡小腸檢查時(shí)間（以下簡(jiǎn)稱小腸檢查時(shí)間）為膠囊內(nèi)鏡通過(guò)幽門(mén)至到達(dá)回盲部的時(shí)間或膠囊內(nèi)鏡尚未到達(dá)回盲部但結(jié)束檢查的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)連續(xù)型變量采用Kolmogorov-Smirnov 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組之間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)（n）表示，分析采用Fisher’s 確切概率法，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體外不同pH 溶液中阿司匹林崩解情況（表1）

表1 體外不同pH 溶液中兩種阿司匹林劑型的崩解情況

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在pH 2.0 及pH 7.0 溶液中，阿司匹林腸溶緩釋片及阿司匹林腸溶片24 h 內(nèi)均未崩解。在pH 7.5～8.0 溶液中，阿司匹林腸溶片0.5～1.0 h 時(shí)開(kāi)始崩解，2.0～3.0 h 時(shí)完全崩解，阿司匹林腸溶緩釋片3 h 時(shí)開(kāi)始崩解，6 h 時(shí)完全崩解。

2.2 膠囊內(nèi)鏡下阿司匹林崩解情況

受試者中男性8 例，女性4 例，平均年齡64.8（45.0～84.0）歲，兩組受試者性別及年齡匹配（P＞0.05）。人群中腸溶阿司匹林的胃通過(guò)時(shí)間差異較大（6.0～70.0 min），阿司匹林腸溶緩釋片組胃通過(guò)時(shí)間為23.0（10.0，52.0） min（9.0～70.0 min），阿司匹林腸溶片組為23.5（14.0，38.0） min（6.0～53.0 min），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.720），其中3 例患者（阿司匹林腸溶片2 例，阿司匹林腸溶緩釋片1例）服藥后藥片即嵌于胃底皺襞內(nèi)（圖1），22.0 min（19.0～25.0 min）后脫落至胃竇部，所有藥片在胃中均未崩解。兩組患者藥片均于進(jìn)入小腸后開(kāi)始崩解（圖2、圖3），阿司匹林腸溶緩釋片組開(kāi)始崩解時(shí)間為182.5（153.0，217.0） min（132.0～266.0 min），阿司匹林腸溶片組開(kāi)始崩解時(shí)間為97.5（77.0，125.0）min（72.0～145.0 min），顯著低于阿司匹林腸溶緩釋片組（P=0.006），見(jiàn)表2。兩組患者均于8 h 后結(jié)束磁控膠囊內(nèi)鏡檢查，阿司匹林腸溶緩釋片組小腸檢查時(shí)間為340（257，435） min（210～439 min），阿司匹林腸溶片組小腸檢查時(shí)間為385（242，526） min（232～533 min），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.598），結(jié)束檢查時(shí)兩組患者鏡下均未見(jiàn)到阿司匹林藥片。

表2 膠囊內(nèi)鏡下兩組阿司匹林轉(zhuǎn)運(yùn)及崩解情況

圖1 阿司匹林嵌于胃底皺襞內(nèi)

圖2 膠囊內(nèi)鏡下阿司匹林腸溶片的崩解過(guò)程（空腸內(nèi)，同一患者）

圖3 膠囊內(nèi)鏡下阿司匹林腸溶緩釋片的崩解過(guò)程（空腸及回腸內(nèi)，同一患者）

3 討論

阿司匹林相關(guān)消化道損傷主要包括黏膜糜爛、潰瘍、出血、穿孔，臨床癥狀可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適、疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等[8]。阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷的機(jī)制[9-10]主要包括：（1）局部作用：在胃內(nèi)崩解可作用于胃黏膜磷脂層，破壞疏水保護(hù)屏障，增加白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放，進(jìn)一步刺激損傷胃黏膜上皮細(xì)胞；（2）全身作用：抑制環(huán)氧化酶1（COX-1）及環(huán)氧化酶2（COX-2）活性，減少前列腺素生成，抑制胃黏膜的新生血管再生并使胃黏膜血流量下降，削弱胃黏膜的防御及修復(fù)作用，這是阿司匹林引起胃黏膜損傷的主要原因；此外，胃黏膜潰瘍面的血小板聚集受抑、氧自由基的產(chǎn)生和胃蛋白酶的自我消化作用也參與了損傷過(guò)程。阿司匹林引起小腸黏膜損傷的機(jī)制尚不明確，有學(xué)者提出了“三次打擊”假說(shuō)[11]：首次打擊是阿司匹林溶解了黏膜表面磷脂的脂質(zhì)成分，直接損傷了上皮細(xì)胞的線粒體[12]；二次打擊是線粒體損傷降低細(xì)胞間的能量傳遞，導(dǎo)致鈣離子外流及自由基的產(chǎn)生，破壞細(xì)胞間連接，增加小腸黏膜的通透性；三次打擊為黏膜屏障受損后，腸腔內(nèi)容物如膽汁酸、腸內(nèi)細(xì)菌及其降解產(chǎn)物、食物大分子物質(zhì)及毒素等易透過(guò)腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致黏膜損傷[13]。此外，阿司匹林抑制環(huán)氧化酶活性，導(dǎo)致前列腺素生成減少，也是引起小腸黏膜損傷的重要病理機(jī)制[14]。

健康成人空腹胃液pH 水平為1～3[15]，進(jìn)食后胃液pH 水平顯著升高[16]。健康成人小腸液pH 水平為7.2～8.1（平均7.61），從十二指腸到回腸，pH水平逐漸升高[17]。腸溶阿司匹林外覆抗酸腸衣，在酸性胃液中不溶解，可避免直接刺激損傷胃黏膜上皮細(xì)胞[18]，相比普通劑型可減少嚴(yán)重胃及十二指腸損傷[19]。目前臨床中常用的腸溶阿司匹林包括阿司匹林腸溶片及阿司匹林腸溶緩釋片，關(guān)于兩種劑型腸溶阿司匹林有效性及安全性評(píng)估的臨床研究較少。我中心前期曾進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于不同劑型腸溶阿司匹林短期安全性評(píng)估的隨機(jī)對(duì)照研究[20]，該研究結(jié)果顯示，阿司匹林腸溶緩釋片可顯著抑制血小板聚集，短期輕微出血事件和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于腸溶片，提示阿司匹林腸溶緩釋片兼具療效和安全性的優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)觀察藥物在體外及消化道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及崩解特點(diǎn)，探索腸溶緩釋片更具安全性的原因。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林腸溶片及腸溶緩釋片在pH ≤7 的溶液中24 h 后均未出現(xiàn)形態(tài)變化，而在模擬小腸液的堿性環(huán)境中，兩種腸溶阿司匹林均完全崩解，其中阿司匹林腸溶片在pH 相對(duì)低的堿性溶液中（pH 7.5）更早開(kāi)始出現(xiàn)形態(tài)變化，崩解速度更快。膠囊內(nèi)鏡下可見(jiàn)兩種腸溶阿司匹林在胃內(nèi)均未崩解，均于進(jìn)入小腸后數(shù)小時(shí)內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)形態(tài)變化直至完全崩解，阿司匹林腸溶片于pH水平相對(duì)更低的小腸上段即開(kāi)始出現(xiàn)形態(tài)變化，且崩解速度顯著高于腸溶緩釋片，與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。本研究提示，阿司匹林腸溶緩釋片相比腸溶片，開(kāi)始崩解時(shí)間更晚、崩解速度更慢、完全崩解所需時(shí)間更長(zhǎng)。

臨床中關(guān)于腸溶阿司匹林餐前和餐后服藥時(shí)機(jī)選擇仍存在爭(zhēng)議。同為腸溶劑型，阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）的藥品說(shuō)明書(shū)建議飯前用適量水送服，而阿司匹林腸溶緩釋片（介寧）的藥品說(shuō)明書(shū)卻建議飯后用溫水送服，并強(qiáng)調(diào)“不可空腹服用”。本研究發(fā)現(xiàn)，人群中阿司匹林胃通過(guò)時(shí)間存在較大差異（6～70 min），空腹服用腸溶劑型阿司匹林后，藥物在胃內(nèi)雖未出現(xiàn)崩解，但四分之一患者服藥后藥片即嵌入胃底皺襞中，使阿司匹林胃通過(guò)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，增加了藥物與胃黏膜的接觸時(shí)間。既往研究[21-22]表明，成人平均胃排空時(shí)間與年齡、性別、體重指數(shù)等臨床參數(shù)無(wú)關(guān)，但進(jìn)食可顯著延長(zhǎng)胃排空時(shí)間[23]，不同飲食結(jié)構(gòu)對(duì)胃排空時(shí)間的影響不同[24]。若患者餐后服用腸溶阿司匹林，一方面食物或胃潴留物升高胃內(nèi)pH 水平，可能使腸溶阿司匹林在胃內(nèi)提前崩解釋放，增加藥物相關(guān)胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)，尤其阿司匹林腸溶片在pH相對(duì)低的環(huán)境中提前崩解幾率更高，更易出現(xiàn)消化道損傷，這和文獻(xiàn)報(bào)道一致[25]，此外進(jìn)食后胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)，腸溶包衣在機(jī)械性擠壓下更易破損，進(jìn)一步增加胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，進(jìn)食顯著延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，可能造成腸溶阿司匹林于胃內(nèi)滯留，無(wú)法快速進(jìn)入小腸分解吸收，延誤抗血小板聚集時(shí)機(jī)，降低抗血小板療效。因此應(yīng)建議患者空腹服用腸溶劑型阿司匹林，以最大程度兼顧抗血小板療效及安全性。

本研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)及磁控膠囊內(nèi)鏡技術(shù)，觀察阿司匹林腸溶片及阿司匹林腸溶緩釋片在體外不同pH 溶液及消化道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及崩解過(guò)程，為探索我國(guó)人群阿司匹林療效及安全性的影響因素提供依據(jù)。

綜上，本研究結(jié)果表明，阿司匹林腸溶緩釋片相對(duì)于腸溶片，開(kāi)始崩解時(shí)間更晚，崩解速度更慢。為降低消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)，保證抗血小板療效，建議空腹服用腸溶劑型阿司匹林。胃腸動(dòng)力特點(diǎn)與阿司匹林治療個(gè)體化差異的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突