龐蘇迎，王春玲，李 美，童天夫，陳 橙

1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)檢驗(yàn)科，江蘇南京 210044；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院免疫室，江蘇南京 210000；3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)腎內(nèi)科，江蘇南京 210044

老年慢性腎臟病(CKD)是目前臨床上常見(jiàn)的一種內(nèi)科疾病，給人們的身體健康造成了嚴(yán)重威脅，已經(jīng)成為全球性健康問(wèn)題[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)CKD總患病率約為10.8%[2]，CKD進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致腎功能惡化、心血管疾病，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者死亡[3]。主要不良心血管事件(MACE)是老年CKD患者致殘和致死的主要原因，有研究發(fā)現(xiàn)近幾年CKD患者心血管疾病發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)，超過(guò)半數(shù)CKD患者死于心血管疾病[4-5]。因此，研究CKD患者發(fā)生心血管疾病的影響因素，對(duì)預(yù)防與控制心血管疾病，降低MACE的發(fā)生有重要意義。MACE是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的各種復(fù)雜性疾病[6]，MACE的發(fā)生與外周血皮質(zhì)醇(COR)、去甲腎上腺素(NE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平密切相關(guān)[7]。腎素(REN)由腎臟分泌，對(duì)老年CKD的發(fā)生、發(fā)展有一定影響[8]。有研究表明，COR、REN參與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[7]。由此推測(cè)血漿中REN和COR可能參與調(diào)控CKD患者M(jìn)ACE的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。本研究通過(guò)回顧性分析老年CKD 3～5期患者血漿中NE、REN、CRP和COR表達(dá)水平，分析以上指標(biāo)與MACE發(fā)生的關(guān)系，以期為臨床上預(yù)測(cè)老年CKD 患者M(jìn)ACE的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年10月至2017年11月在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)確診為老年CKD 3～5期的215例患者為研究對(duì)象，其中：男126例，女89例；年齡65～78歲，平均(72.77±5.21)歲。依據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(K/DOQI)中的分期標(biāo)準(zhǔn)將215例患者分為CKD 3期87例，CKD 4期72例，CKD 5期56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)以簡(jiǎn)化腎臟病膳食改良試驗(yàn)(MDRD)公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率，根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]診斷為老年CKD 3～5期的患者；(2)尚未行腎臟替代治療；(3)年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性缺血性疾病，如急性腦血管缺血或出血、周?chē)荛]塞、急性胃腸道缺血；(2)合并明顯感染，處于血管炎急性期；(3)合并肝功能損傷和惡性腫瘤；(4)營(yíng)養(yǎng)不良，清蛋白<30 g/L。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、心血管疾病史、吸煙史、飲酒史、藥物使用情況(如免疫抑制劑、激素、抗凝或抗血小板藥物等)、入院收縮壓及舒張壓、24 h蛋白尿及實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。

1.2.2血漿NE、REN、CRP和COR水平檢測(cè) 所有研究對(duì)象入院后采集空腹靜脈血5 mL，置于含枸櫞酸鈉抗凝管中，靜置20 min后采用4 ℃低溫離心機(jī)以4 000 r/min離心10 min分離血漿，轉(zhuǎn)存至干凈EP管中，-20 ℃冰箱保存，待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血漿NE、REN和COR水平(試劑盒均購(gòu)自鄭州安圖生物工程股份有限公司，批號(hào)分別為RAB2361、RAB2031、RAB2057)，采用免疫比濁法檢測(cè)血漿CRP水平(試劑盒購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，批號(hào)L10943)，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3隨訪(fǎng)及分組 觀察患者住院期間情況，并在患者出院后每個(gè)月固定時(shí)間進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為3年，隨訪(fǎng)起始點(diǎn)為患者確診之日，終點(diǎn)為2020年11月30日。MACE是指患者在納入時(shí)未出現(xiàn)而隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)的各種心臟疾病，包括需再次住院治療的心肌梗死、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等[9]，經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或影像學(xué)證據(jù)確診，診斷由兩位醫(yī)生共同進(jìn)行。根據(jù)患者隨訪(fǎng)期間是否發(fā)生MACE將215例患者分為MACE組與非MACE組。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線(xiàn)資料比較 215例患者中79例發(fā)生MACE(36.74%)，其中因MACE死亡9例(11.39%)、需住院治療的心肌梗死31例(39.24%)、心力衰竭12例(15.19%)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化27例(34.18%)。MACE組和非MACE組在性別比例，年齡，BMI，CKD各分期人數(shù)，高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心律失常、吸煙史、飲酒史、藥物服用史患者所占比例，入院收縮壓、舒張壓，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿素氮、血肌酐、堿性磷酸酶、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平上比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，MACE組24 h蛋白尿水平明顯高于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較 [n(%)或或n/n/n]

組別nCKD各分期人數(shù)(3期/4期/5期)吸煙史飲酒史藥物服用史入院收縮壓(mm Hg)入院舒張壓(mm Hg)24 h蛋白尿(g)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)非MACE組13663/43/3021(15.44)29(21.32)98(72.06)142.61±20.6889.64±12.521.43±0.1511.68±3.16MACE組7924/29/2616(20.25)13(16.46)56(70.89)143.19±20.3989.17±12.431.82±0.1612.53±3.41χ2/t5.7860.8120.7530.0340.1990.26617.9331.847P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.001>0.05

組別n紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(×1012/L)尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)堿性磷酸酶(U/L)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)非MACE組1363.12±0.847.26±1.42389.46±161.4787.95±21.534.23±1.321.67±0.510.86±0.233.41±1.42MACE組793.08±0.767.63±1.51394.52±184.3489.17±22.384.42±1.361.71±0.570.91±0.203.27±1.27χ2/t0.3481.7990.2100.3951.0060.5311.6100.724P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.2兩組血漿NE、REN、CRP和COR水平比較 與非MACE組比較，MACE組血漿NE、REN、CRP和COR水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血漿NE、REN、CRP和COR水平比較

2.3老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素分析 以發(fā)生MACE為因變量，以腎功能分期(4、5期=1，3期=0)、血漿NE、REN、COR、CRP、24 h蛋白尿水平為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腎功能分期高及血漿REN、COR、CRP水平升高均是老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素分析

2.4單項(xiàng)與聯(lián)合檢測(cè)血漿REN、COR水平對(duì)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值 血漿REN水平預(yù)測(cè)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.780(95%CI：0.719～0.834，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為68.4%和91.9%；血漿COR水平預(yù)測(cè)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的AUC為0.885(95%CI：0.834～0.924，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為82.3%和83.8%；血漿REN、COR水平聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的AUC為0.932(95%CI：0.890～0.962，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為84.81%和88.97%。見(jiàn)圖1。

圖1 ROC曲線(xiàn)分析單項(xiàng)與聯(lián)合檢測(cè)血漿REN、COR水平對(duì)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

CKD是常見(jiàn)慢性疾病之一，老年人發(fā)病率尤其較高，其中CKD 3～5期對(duì)老年人身體健康的危害最為嚴(yán)重，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，近30年來(lái)老年CKD的患病率呈不斷升高趨勢(shì)[9-11]。CKD的主要臨床表現(xiàn)包括水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及其他器官系統(tǒng)病變，其中心血管系統(tǒng)病變最嚴(yán)重[12]。研究發(fā)現(xiàn)，43% CKD患者死于MACE，心血管鈣化、左心室肥厚等是CKD患者心血管疾病高發(fā)的影響因素[13-14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者M(jìn)ACE的發(fā)生與CKD分期、24 h蛋白尿水平等多種因素有關(guān)，與性別、年齡、BMI等無(wú)關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，215例患者中有79例發(fā)生MACE，發(fā)生率約為36.74%，與非MACE組比較，MACE組24 h蛋白尿水平明顯升高，提示MACE組患者腎功能損傷更嚴(yán)重。

REN是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要組成成分，主要由腎小球旁器的球旁顆粒細(xì)胞釋放[16]。近年研究發(fā)現(xiàn)，REN對(duì)多種組織功能具有重要調(diào)節(jié)作用，如在腎臟中，當(dāng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活后，一方面可通過(guò)升高動(dòng)脈血壓及腎小球血壓，破壞腎小球?yàn)V過(guò)功能，另一方面血管緊張素Ⅱ可作為生長(zhǎng)因子、促纖維生成因子及促炎因子等，改變腎臟形態(tài)及功能[17]。研究發(fā)現(xiàn)，REN水平升高是糖尿病腎病等糖尿病微血管并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素，在高表達(dá)REN的轉(zhuǎn)基因小鼠中，腎小球硬化嚴(yán)重程度增加[18]。REN還與動(dòng)脈瘤、冠心病、心肌梗死及阿霉素心肌病等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[19-20]。COR由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌，主要存在于血漿中，可作用于心臟、骨骼等多個(gè)器官，以及免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等人體重要系統(tǒng)[21]。COR在增強(qiáng)心血管功能，降低代謝率，轉(zhuǎn)移代謝方面具有重要作用，特定的COR水平變化與各種疾病病理狀態(tài)、創(chuàng)傷、心理應(yīng)激等有關(guān)[22]，在胰島素抵抗的患者體內(nèi)COR水平升高可增加MACE的發(fā)生[23]，COR水平對(duì)急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)后早期MACE的發(fā)生也有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。本研究結(jié)果顯示，與非MACE組相比，MACE組患者血漿NE、REN、CRP和COR水平明顯升高，提示血漿NE、REN、CRP和COR水平升高可能與老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE有關(guān)。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，腎功能分期高，以及血漿REN、CRP和COR水平升高均是老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP是一種急性期炎性反應(yīng)代謝物，可反映機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)，在CKD患者的不同時(shí)期均有炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平每增加1 pg/mL，MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.951倍，提示高水平的CRP可能與CKD患者預(yù)后不良有關(guān)。另外，ROC曲線(xiàn)分析顯示血漿REN、COR預(yù)測(cè)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的AUC分別為0.780和0.885，提示血漿REN、COR水平對(duì)老年CKD 3～5期患者M(jìn)ACE的發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，血漿REN、COR水平聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的AUC為0.932，提示聯(lián)合檢測(cè)效能大于二者單獨(dú)檢測(cè)。

綜上所述，REN、COR在MACE組老年CKD 3～5期患者血漿中升高，是老年CKD 3～5期患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)老年CKD 3～5期患者M(jìn)ACE發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且二者聯(lián)合檢測(cè)效能高于單獨(dú)檢測(cè)。但本研究納入樣本較少，上述結(jié)論還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究予以證實(shí)。