王洪美，鄭光輝，劉建華，呂 虹，張國軍△

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院檢驗科，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院檢驗科，北京 100144

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后最常見且嚴重的并發(fā)癥之一，至少有1/3的患者腦卒中后1年內(nèi)會出現(xiàn)抑郁[1-2]。目前，臨床上抑郁癥的診斷主要依靠24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)、抑郁自評量表(SDS)等量表及專業(yè)醫(yī)生的主觀判斷，缺點是主觀性強和易受到患者暫時性情緒的影響[3]。臨床發(fā)現(xiàn)藥物干預對PSD的治療、預防均有較好的效果，可能有助于患者肢體功能和認知水平的恢復，但尚無確切的實驗室指標來支持使用藥物對PSD進行預防。因此，需要對PSD的發(fā)病機制做進一步研究，篩查出對PSD有診斷意義的相關(guān)生物標志物,為制訂合理的預防性藥物治療方案提供依據(jù)[4]。前期有研究者在體外實驗、動物模型實驗及抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)酰胺水平的改變，提出神經(jīng)酰胺可能是聯(lián)絡抑郁癥中樞神經(jīng)損傷與外周神經(jīng)炎性反應、氧化應激之間的重要環(huán)節(jié)[5]，在腦出血患者中是否也存在該類物質(zhì)的改變值得探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院2018年7—11月收治的60例腦出血患者為觀察組，年齡≥18歲，男41例、女19例?；颊叻?995年中華醫(yī)學會全國第4屆腦血管病會議制定的腦出血診斷標準，均經(jīng)頭顱計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)證實，意識清晰無明顯理解障礙且愿意配合檢查。患者排除標準：合并慢性神經(jīng)疾病病史；患腦和(或)其他部位腫瘤；有抑郁癥病史或其他精神疾病病史；因嚴重失語、智力障礙、聽力障礙等原因而無法交流；臨床資料不全。同時隨機選擇同年齡段的體檢健康者10例納入健康對照組。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后進行(批件號:KY2019-049-01)。

1.2收集基線數(shù)據(jù) 調(diào)查患者的基本情況，包括性別、年齡、病程、出血部位，是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥，是否伴發(fā)腦梗死和(或)腔隙性腦梗死等病史，以及日常生活能力評定(Barthel指數(shù))評分和日常生活能力的轉(zhuǎn)歸情況。

1.3不同病程分組 根據(jù)患者首次診斷為腦出血的病程長短分為腦出血后<1個月組、腦出血后1～<3個月組、腦出血后3～<6個月組和腦出血后≥6個月組。

1.4指標檢測 患者入院時隨實驗室常規(guī)檢查留取血液標本，并進行SDS評分。采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS，Waters-TQD質(zhì)譜檢測器LC/MS/MS，美國)技術(shù)檢測血清神經(jīng)酰胺C16、C24水平，同時檢測患者血常規(guī)、生化及凝血等指標。

1.5抑郁診斷 對患者進行SDS測評，根據(jù)SDS評分將發(fā)生抑郁的30例患者作為腦出血后抑郁組，將未發(fā)生抑郁的30例患者作為腦出血后非抑郁組。

2 結(jié) 果

2.1腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的基線資料比較 腦出血后抑郁組的平均年齡、合并糖尿病比例高于腦出血后非抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組其余基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組基線資料比較或n(%)]

續(xù)表1 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組基線資料比較或n(%)]

2.2不同病程患者與健康對照者血清神經(jīng)酰胺水平比較 血清神經(jīng)酰胺C16、C16/C24在腦出血后<1個月組最高，健康對照組最低，多重比較顯示，腦出血后<1個月組的血清神經(jīng)酰胺C16水平、C16/C24與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他各組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。神經(jīng)酰胺C24在腦出血后1～<3個月組最低，在健康對照組最高，但各組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著病程的進展，血清神經(jīng)酰胺C16、C24及C16/C24總體上有逐漸向健康人群水平接近的趨勢。見表2。

表2 不同病程患者與健康對照者血清神經(jīng)酰胺水平比較

組別n合并高脂血癥否是伴發(fā)腦梗死否是日常生活能力評定等級輕中度重度日常生活轉(zhuǎn)歸能力好轉(zhuǎn)變差、未變腦出血后非抑郁組3014(46.7)16(53.3)23(76.7)7(23.3)7(23.3)23(76.7)18(60.0)12(40.0)腦出血后抑郁組3020(66.7)10(33.3)17(56.7)13(43.3)8(26.7)22(73.3)15(50.0)15(50.0)χ2/t2.4432.7000.0890.606P0.1180.1000.7660.436

2.3腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的血液學指標比較 腦出血后抑郁組的神經(jīng)酰胺C16和C16/C24高于腦出血后非抑郁組和健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腦出血后抑郁組的血小板計數(shù)、空腹血糖和纖維蛋白原水平高于腦出血后非抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余指標各組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的血液學指標比較或M(P25,P75)]

組別n紅細胞計數(shù)(×1012/L)血紅蛋白(g/L)血小板計數(shù)(×109/L)C反應蛋白(mg/L)腦出血后非抑郁組304.13±0.59126.63±13.62219.97±54.962.57(1.00,3.00)腦出血后抑郁組304.31±0.54127.37±16.06279.60±67.209.18(1.00,7.50)健康對照組10————Z/t—1.243—0.191—3.762—1.783P0.2190.849<0.0010.075

組別n空腹血糖(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)腦出血后非抑郁組305.16(4.50,5.27)4.20±0.921.72(1.06,2.15)2.62±0.751.02(0.90,1.09)腦出血后抑郁組306.24(4.69,6.43)4.44±1.021.63(1.17,1.96)2.89±0.911.05(0.88,1.17)健康對照組10─────Z/t—2.166—0.973—0.170—1.273—0.429P0.0300.3350.8650.2080.668

續(xù)表3 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的血液學指標比較或M(P25,P75)]

2.4腦出血后抑郁的Logistic多因素回歸分析 將是否為腦出血后抑郁(非抑郁=0，抑郁=1)作為因變量，納入年齡、是否合并糖尿病、神經(jīng)酰胺C16、C16/C24比值、血小板計數(shù)、空腹血糖、纖維蛋白原7項指標作為自變量，進行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，神經(jīng)酰胺C16水平、血小板計數(shù)越高，腦出血后抑郁發(fā)生的風險越高(OR>1，P<0.05)。見表4。

表4 腦出血后抑郁的Logistic多因素回歸分析

2.5ROC曲線分析 神經(jīng)酰胺C16診斷腦出血后抑郁的ROC曲線下面積(AUC)為0.798(95%CI：0.678～0.918)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 神經(jīng)酰胺C16診斷腦出血后抑郁的ROC曲線

3 討 論

隨著神經(jīng)科學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)多肽、第二信使、細胞凋亡、細胞因子及基因的相互作用等在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用，也為進一步探討PSD的病因機制提供了更廣的思路。通過對多種生物標志物進行監(jiān)測，建立生物標志物相關(guān)模型，盡早識別抑郁的癥狀，及時進行心理干預和采取有效藥物治療，對降低PSD發(fā)生率、促進神經(jīng)功能缺損恢復、提高腦卒中患者的生存率和生活質(zhì)量具有重要意義。大量研究對PSD的相關(guān)影響因素進行了分析，但腦出血與神經(jīng)酰胺的相關(guān)研究卻鮮有報道[6-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后抑郁組的神經(jīng)酰胺C16、C16/C24均高于健康對照組和腦出血后非抑郁組，而各組間神經(jīng)酰胺C24比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，神經(jīng)酰胺C16升高為腦出血后抑郁發(fā)生的危險因素(OR>1)。

GULBINS等[10]發(fā)現(xiàn)，大腦中神經(jīng)酰胺水平的降低對患病小鼠具有抗抑郁的作用，一些常用抗抑郁藥物可以讓小鼠體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平趨于正常。酸性鞘磷脂酶(ASM)是鞘脂類代謝的關(guān)鍵酶，能水解鞘磷脂生成神經(jīng)酰胺，調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺動態(tài)平衡[5]。一項對重度抑郁癥人群研究發(fā)現(xiàn)，ASM及其反應產(chǎn)物神經(jīng)酰胺可能在抑郁癥的病理、生理和抗抑郁藥物的治療作用中起作用[11]。另一項對阿爾茨海默病患者的研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁的阿爾茨海默病患者血漿神經(jīng)酰胺水平也會升高[12]。此外，體外實驗發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物丙咪嗪和阿米替林可誘導培養(yǎng)細胞中ASM活性的長期降低[13]。另外一項體外實驗顯示，神經(jīng)酰胺可減少體外神經(jīng)元的增殖[14]，可能抑郁影響了海馬神經(jīng)網(wǎng)絡的恢復。以上研究表明，神經(jīng)酰胺參與細胞存活、增殖、分化、凋亡等基礎(chǔ)生命過程[11-15],這些研究雖然研究對象不同，但從側(cè)面支持了本研究的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺可能成為將來腦出血后抑郁的潛在診斷指標或治療靶點之一。

通過對血清神經(jīng)酰胺C16繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺C16診斷腦出血后抑郁的AUC為0.798(95%CI：0.678～0.918)，說明神經(jīng)酰胺C16對腦出血后抑郁具有較好的診斷能力。

本研究結(jié)果顯示，隨著病程的進展血清神經(jīng)酰胺C16、C24及C16/C24總體上有逐漸向健康人群水平接近的趨勢。其他學者研究PSD多發(fā)生于腦卒中發(fā)病后1年內(nèi)，3個月內(nèi)發(fā)病率尤其較高[16]； 另有研究認為，PSD發(fā)病高峰在腦卒中后1個月[17]，也有報道稱發(fā)病高峰在腦卒中后 3～6 個月[18-19]。本研究雖然發(fā)現(xiàn)腦出血后隨病程進展以上3項指標的水平呈現(xiàn)一定規(guī)律性變化，但未發(fā)現(xiàn)在腦出血后每個病程組3項指標比較有明顯差異，可能與研究對象、標本類型、方法學、評估時間點和用于測量抑郁的工具不同有關(guān)。

綜上所述，腦出血后神經(jīng)酰胺C16水平升高可能會增加抑郁發(fā)生的風險，C16也有望成為診斷腦出血后抑郁的生物標志物之一。