陳琪 趙立東

1 中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部，國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，解放軍耳鼻咽喉研究所，聾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，聾病防治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京 100853）

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）

“聽神經(jīng)病（Auditory Neuropathy，AN）”這一概念由Starr等[1]于1996年提出，其典型聽力學(xué)表現(xiàn)為耳聲發(fā)射（Otoacoustic Emissions，OAE）和/或耳蝸微音電位（Cochlear Microphonic，CM）引出，聽性腦干反應(yīng)（Auditory Brainstem Response，ABR）引不出或異常，心理物理學(xué)測試方面存在時域處理能力下降、噪聲下言語識別困難以及言語識別率與純音聽閾不成比例下降的情況。最初特指聽神經(jīng)失同步化導(dǎo)致的疾病，后為涵蓋該疾病的寬泛表現(xiàn)、預(yù)后及潛在病因，將聽神經(jīng)病這一概念進(jìn)行擴(kuò)大，將具有類似表現(xiàn)者均稱為聽神經(jīng)病[2]。由于調(diào)查人群的差異，AN的患病率在普通人群中為1.2%-8.4%[3-5]，在永久性聽力損失兒童人群中患病率大約為10%[2]。

目前，臨床上對AN診斷已較為完善，但對于其聽力學(xué)表現(xiàn)的解讀仍存在不足，為加深臨床對于AN相關(guān)聽力學(xué)表現(xiàn)的理解，便于更好了解其所包含的機(jī)制，更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)病患者，并給予早期的關(guān)注與精準(zhǔn)治療，為此本綜述將對AN的常見聽力學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行解讀。

1 OAE，CM，ABR表現(xiàn)解讀

目前，AN的臨床診斷中，其中一個必要的聽力學(xué)表現(xiàn)為OAE或CM兩者至少引出一個。臨床上常將兩者作為評估外毛細(xì)胞（Outer Hair Cell，OHC）功能的手段，但實(shí)際上并不能將兩者完全等同，CM反應(yīng)的是基底膜被動運(yùn)動相關(guān)的電事件，其80-85%來源于OHC，15-20%來源于內(nèi)毛細(xì)胞；OAE反應(yīng)的是OHC主動運(yùn)動的機(jī)械事件，僅來源于OHC[6]。鑒于兩者產(chǎn)生原理的差異，不同的AN患者存在不同的OAE和CM表現(xiàn)。AN患者OAE的通過率為40-60%[7,8]，CM則在多數(shù)情況下均能引出，有研究發(fā)現(xiàn)半數(shù)AN耳無法引出OAE僅能引出CM[9]。出現(xiàn)上述情況的原因可能為，OAE在信號采集過程受到中耳狀態(tài)的影響；同時OHC受損時，失去主動放大能力造成OAE無法引出，而CM的組成中包含（Inner Hair Cell,IHC）所產(chǎn)生的信號，使得CM仍可記錄到。一項(xiàng)針對AN確診患者DPOAE減退現(xiàn)象的研究發(fā)現(xiàn)，80%的成年患者中存在DPOAE減弱，新生兒中這一數(shù)據(jù)為70%[10]，因此在臨床進(jìn)行AN診斷時，兩項(xiàng)測試均需進(jìn)行，以免遺漏造成誤診。

AN診斷的另一個必要條件為ABR嚴(yán)重異?；蛉笔?，反應(yīng)為聽覺傳導(dǎo)通路同步性的異常。ABR為遠(yuǎn)電場記錄，波形的分化依賴神經(jīng)的同步化水平，而AN為同步不良病，故表現(xiàn)為異常的各波。AN常見的致病部位包括突觸前、突觸、突觸后以及聽神經(jīng)。

突觸前、突觸功能缺陷主要涉及otoferlin、VGluT3和Ca2+通道復(fù)合物相關(guān)基因。Otoferlin是IHC胞吐的Ca2+傳感器，其可促進(jìn)突觸小泡與質(zhì)膜的融合[11-14]，當(dāng)OTOF基因突變時無法持續(xù)傳遞有效囊泡。VGluT3為囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體3，缺乏VGluT3的IHC表現(xiàn)為正常的Ca2+內(nèi)流和突觸囊泡循環(huán)，但I(xiàn)HC合成的谷氨酸無法通過VGluT3進(jìn)入囊泡，即沒有谷氨酸傳遞至螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（SGNs），不存在聲音誘發(fā)的聽覺通路激活[15,16]；而突變引起VGluT3功能增加，會引起興奮毒性突觸損失[13]。小鼠研究顯示，Ca2+v1.3介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流而干擾IHC活躍區(qū)刺激-分泌耦合[17,18]。上述部位的損傷，可表現(xiàn)為無法釋放有效囊泡，囊泡釋放失去與聲音信息的相關(guān)性，囊泡循環(huán)障礙而釋放不足導(dǎo)致失去聲音信息的相關(guān)性等，這些表現(xiàn)都會導(dǎo)致SGNs無法獲得足夠或與聲音信息相關(guān)的神經(jīng)沖動。

聽神經(jīng)常見的病理學(xué)改變包括脫髓鞘、不完全髓鞘化、神經(jīng)傳導(dǎo)受損以及神經(jīng)元缺失等，如OPA1基因突變[19]伴耳蝸SGN失活，而IHC、OHC功能正常，MPZ基因突變[20]引起持續(xù)脫髓鞘狀態(tài)和跨神經(jīng)的神經(jīng)元丟失，以及PMP22基因突變[21]導(dǎo)致不完全髓鞘化、神經(jīng)傳導(dǎo)受損。ABR波形的記錄原理是從雜亂的腦電波中提取與特定聲刺激有一定相關(guān)性的生物電反應(yīng)，鑒于臨床上其多為遠(yuǎn)場記錄的情況，故非常依賴神經(jīng)纖維的同步化反應(yīng)，以產(chǎn)生足夠大的同步電反應(yīng)來被記錄到。當(dāng)神經(jīng)纖維出現(xiàn)失同步化時，彼此之間形成相互抵消、影響，無法形成足夠明顯的電反應(yīng)來被記錄到，此時可能需使用遠(yuǎn)超其真正閾值的強(qiáng)聲，通過誘發(fā)更多聽神經(jīng)的活動，以達(dá)到可被記錄的電位。

2 AN的聽力圖解讀

文獻(xiàn)報道的AN患者中，純音測試結(jié)果從正常至極重度均可見，以輕中度聽力損失為主，多表現(xiàn)為雙耳對稱性聽力損失[22,23]。患者表現(xiàn)出不同程度聽力損失，與其病理改變部位及損傷程度相關(guān)。例如Dallos等[24,25]認(rèn)為OHC是低級的前置放大器，IHC是初級聽覺神經(jīng)元的感受器，具有65-70dB的動態(tài)范圍，故OAE正常且MRI顯示第八對顱神經(jīng)正常，聽力表現(xiàn)為僅有低頻殘留者，提示至少是IHC嚴(yán)重受損，并可能伴有突觸和傳入神經(jīng)的順行性丟失。聽力圖多為上升型，也可見平坦型及其他類型。有研究認(rèn)為，低頻聽力損失可能與長神經(jīng)軸突相較于短神經(jīng)軸突更具脆弱性相關(guān)，長神經(jīng)軸突分布于耳蝸頂端，用于接收低頻的信息，其更易受損則出現(xiàn)低頻聽力損失更嚴(yán)重的現(xiàn)象[26]。

2kHz以下低頻信息主要依靠特異性的神經(jīng)沖動排放進(jìn)行頻率分析，2kHz以上高頻信息的編碼主要依賴部位編碼機(jī)制進(jìn)行頻率分析，AN低頻聽力下降，提示患者可能是耳蝸神經(jīng)有序排放機(jī)制受到損傷。耳蝸傳導(dǎo)通路的任何損傷均可導(dǎo)致神經(jīng)沖動的異常排放，不能進(jìn)行有序的編碼，進(jìn)而聽力圖表現(xiàn)為低頻下降[27]。

3 AN的言語識別率與純音聽力損失不成比例的嚴(yán)重下降

AN患者存在言語識別方面的障礙，常表現(xiàn)為與純音聽閾不符的更差的言語識別率，在背景噪聲存在的情況下，識別能力下降更為明顯。純音測聽本質(zhì)為聽覺敏感性的評估，其對于IHC、突觸以及聽神經(jīng)的各自的生理狀態(tài)無要求，只要它們共同產(chǎn)生的作用滿足受試者可感知的閾值，即可被感知。言語識別過程涉及聲音信息的時域、頻域和強(qiáng)度等的分析，其最初編碼和識別在耳蝸信號傳入部位就已進(jìn)行。IHC底部特異性聽神經(jīng)纖維進(jìn)行的頻率分析，IHC Ca2+通道的頻率調(diào)諧功能，同側(cè)橄欖耳蝸束傳出神經(jīng)的調(diào)節(jié)等[21]過程，在AN患者中可能有一個或幾個過程存在不同程度的受損，使耳蝸對信息的初級編碼能力下降，進(jìn)入聽覺中樞的信息也相應(yīng)減少，導(dǎo)致言語識別能力相較于純音聽力不成比例下降的現(xiàn)象?？紤]到聽力圖與言語識別之間的差別，根據(jù)聽力圖對進(jìn)行助聽器和人工耳蝸調(diào)試時需更加謹(jǐn)慎[28]。

Zeng等[29]進(jìn)行的心理聲學(xué)測試發(fā)現(xiàn)，AN患者依賴于時間線索的聽覺感知被削弱，而依賴于強(qiáng)度線索的聽覺感知被保留，提示AN患者言語識別方面的困難主要源于時域處理能力的損害。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AN患者在安靜和噪聲環(huán)境下言語識別能力差異較大，且噪聲環(huán)境下言語識別能力更差[30]。結(jié)合之前研究，表明噪聲下言語識別與時域精細(xì)結(jié)構(gòu)處理能力有關(guān)，也提示精細(xì)結(jié)構(gòu)感知障礙可能是AN患者噪聲下言語識別較差的原因[31]。也有學(xué)者認(rèn)為，如果人類谷氨酸興奮毒性的表現(xiàn)與動物相似，存在選擇性的SGNs丟失，即低自發(fā)放電率和高閾值的SGNs對興奮毒性更敏感，而高自發(fā)放電率和低閾值的SGNs具有一定的抗性，這就可能出現(xiàn)仍保留正常的可聽性，而在嘈雜環(huán)境下言語理解能力下降的現(xiàn)象[13]。根據(jù)Liberman和Guinan提出的抗噪聲模型，中耳鼓室肌反射和橄欖耳蝸束反射對于噪聲下聽覺具有重要作用，結(jié)合AN患者出現(xiàn)鐙骨肌反射引不出或閾值升高以及對側(cè)白噪聲抑制現(xiàn)象減弱或消失的現(xiàn)象，提示這兩個反射均被破壞，這可能是其噪聲下言語識別差的原因[21]。

4 嬰幼兒AN確診需同時檢測OAE，CM及其I/O曲線

上文提及AN患者中OAE引出率遠(yuǎn)低于CM，且存在OAE結(jié)果減退的現(xiàn)象，因此在嬰幼兒AN的診斷中，需同時進(jìn)行OAE和CM的測試以提高準(zhǔn)確度。

史偉等[32]對初步診斷為小兒聽神經(jīng)病的36例患兒進(jìn)行了交替短聲ABR誘發(fā)CM的研究，發(fā)現(xiàn)DPOAE能引出組，CM振幅與正常組相比無明顯差異，CM的I/O函數(shù)曲線呈非線性特點(diǎn)；DPOAE未引出組，CM振幅明顯下降，CM的I/O函數(shù)曲線非線性特點(diǎn)減弱。結(jié)合Brownell[33]提出的耳蝸水平的CM非線性特點(diǎn)是由OHC決定的，可推測當(dāng)OAE引出、CM振幅正常（或增大）且CM的I/O函數(shù)曲線呈非線性時，提示OHC功能正常，病變部位可能在IHC、突觸或突觸后；當(dāng)OAE未引出、CM振幅下降，同時CM的I/O函數(shù)曲線呈線性時，提示OHC功能異常或受損，此時CM主要來源于IHC，提示IHC功能正常，推測病變部位可能在突觸間或突觸后。OAE結(jié)果結(jié)合CM的I/O函數(shù)曲線在臨床上有助于小兒AN的定位診斷。

5 AN耳蝸電圖出現(xiàn)SP/AP（CAP）比值大于1的現(xiàn)象

耳蝸電圖主要包含SP波和AP（CAP）波，SP是耳蝸內(nèi)不同非線性機(jī)制的多種成分反應(yīng)的總和，是耳蝸毛細(xì)胞的感受器電位，可反應(yīng)突觸前狀態(tài)；CAP是數(shù)以千計(jì)的單個聽神經(jīng)纖維產(chǎn)生動作電位的總和，可反應(yīng)突觸后狀態(tài)。

AN患者的SP/AP具有一定的特征性。Stuermer等[34]通過對AN和感音神經(jīng)性聽力損失（SNHL）患者經(jīng)鼓膜耳蝸電圖的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SNHL兒童的CAP/SP比值是AN兒童的3倍，提出可將CAP/SP比值作為AN和SNHL鑒別診斷的方法，當(dāng)比值小于1時為AN，反之則為SNHL。其研究還發(fā)現(xiàn)AN患者的CM和SP閾值顯著低于CAP閾值，同時與相同CAP閾值的SNHL患者相比，其CM和SP閾值也更低，這與它們所對應(yīng)的生理情況一致，AN患者常保留較好的毛細(xì)胞功能，而突觸后神經(jīng)失同步化，故CM和SP閾值相較于CAP更低，而SNHL患者毛細(xì)胞和/或聽神經(jīng)受損，表現(xiàn)為一致性。Lu等[21,35]也對AN的-SP/CAP復(fù)合波進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)AN患者CAP/-SP小于1，同時SP的絕對值也比正常組高，認(rèn)為出現(xiàn)上述情況的原因是由于AN患者耳蝸傳入神經(jīng)部分非同步化成分可能加到了來自IHC的-SP之列，出現(xiàn)-SP絕對值的升高的現(xiàn)象。蘭蘭等[36]將AN患者與健聽人群的SP、AP振幅比和面積比進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)AN患者的振幅比和面積比值均增高，此差異源于AN患者AP振幅異常降低或消失，可能是神經(jīng)纖維的失同步性所致。

6 聽性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（Auditory Steady State Re‐sponse，ASSR）臨床應(yīng)用解讀

ASSR是由連續(xù)的或穩(wěn)態(tài)的聲信號刺激聽覺系統(tǒng)誘發(fā)的反應(yīng)頻譜同刺激聲信號頻率及其諧波相一致的誘發(fā)電位，是一種周期性的反應(yīng)[21]。臨床上希望將ASSR作為ABR的替代方法，但AN患者中ASSR與純音聽閾的相關(guān)性，各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致，部分研究未能發(fā)現(xiàn)純音聽閾與ASSR閾值之間存在顯著相關(guān)性[37,38]，而另一些研究則表明，ASSR可作為AN患兒行為閾值的有價值的客觀指標(biāo)[39-41]。雖然在AN患者中ASSR與行為聽閾的相關(guān)性無法驗(yàn)證，但相較于ABR的無法引出，其可在高調(diào)制頻率下（如90Hz）引出，出現(xiàn)上述情況的可能原因是ASSR的產(chǎn)生除低位腦干外，整個聽神經(jīng)系統(tǒng)也參與其中，同時ASSR是基于頻率分析而獲得的，只要聽覺系統(tǒng)產(chǎn)生與刺激聲調(diào)制頻率相位鎖定的反應(yīng)即可記錄，上述條件相結(jié)合使得ASSR可被引出。而ABR涉及時域變化，波形的分化需要神經(jīng)纖維的同步化反應(yīng)，結(jié)合AN主要異常為神經(jīng)的失同步化，故臨床上無法引出ABR[42]。

7 小結(jié)

綜上所述，耳蝸傳入通路病變是引起AN的原因。耳蝸是進(jìn)行言語分辨的最初階段，其傳入通路的編碼不良，會導(dǎo)致后續(xù)一系列的問題。對聽神經(jīng)病聽力學(xué)表現(xiàn)的解讀，歸根結(jié)底是從聽神經(jīng)病的可能病變部位以及聽力學(xué)測試的原理進(jìn)行分析。將聽力學(xué)測試的原理和其所反應(yīng)的生理過程與聽神經(jīng)病的病變部位，主要包含IHC囊泡的合成、分泌、循環(huán)，神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的合成、釋放、識別、循環(huán)，帶狀突觸上受體對神經(jīng)遞質(zhì)的識別并產(chǎn)生興奮，無髓鞘和有髓鞘神經(jīng)元的興奮傳導(dǎo)過程相結(jié)合，就可以達(dá)到解釋出現(xiàn)該種聽力學(xué)表現(xiàn)的可能原因。對AN機(jī)制的深入研究和解讀，對于AN的精準(zhǔn)治療提供理論和實(shí)踐的依據(jù)。

致謝：本綜述是在李興啟教授悉心指導(dǎo)下寫作，在此衷心感謝李興啟教授的指導(dǎo)與幫助。