方楓琪 黃鋼花

《小兒藥證直訣》[1]集中體現(xiàn)了錢乙的學術思想，其對后世兒科發(fā)展有著重要作用。錢乙基于小兒生理病理特點，在用藥方面精煉輕靈，消補兼施,寒溫并投，用藥忌香燥剛烈，力求柔潤[2]。但品讀深究可發(fā)現(xiàn)該書在用藥中不乏使用有毒中藥，這與小兒發(fā)病急、傳變迅速息息相關。《類經(jīng)》曰：“藥以治病，因毒為能?！睆埍鵞3]等通過對古籍的梳理發(fā)現(xiàn)，隨朝代演變“識毒”愈發(fā)深入，毒性中藥的臨床應用也愈加廣泛。毒性中藥大多作用迅猛，對沉疴舊疾、疑難雜癥有著效專力宏的作用特點。有毒中藥如同一把雙刃劍，合理用之，效如桴鼓；隨意用之，如當殺人。砷劑結(jié)合西藥治療急性早幼粒細胞白血病能更好地誘導分化，已得到國際認可[4]。然而，近年來隨著中藥不良反應事件的涌現(xiàn)[5]及現(xiàn)代藥理學的快速發(fā)展，臨床應用上談“毒”色變，毒性中藥的使用受到極大的阻礙。本文從劑型、服藥方法、用法、配伍關系、用量等方面，淺析《小兒藥證直訣》中有毒中藥的使用，學習錢乙用“毒”思想，并搜索古今相關文獻，對毒性藥物的研究進展進行整理，以期在臨床上更好地“識毒—用毒—防毒”。

1 中藥毒性定義

關于中藥毒性說法源遠流長，西漢以前是以“毒藥”作為一切藥物的總稱?！吨芏Y·天官冢宰》云：“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事?！睎|漢時代，《神農(nóng)本草經(jīng)》開始按有無毒性將中藥分為“上品、中品、下品”三類，強調(diào)了藥物偏性。南北朝劉宋時代雷敩撰寫的炮制學專著《雷公炮炙論》，強調(diào)了有毒中藥的炮制，中藥毒性也開始了“識毒—減毒”漫長經(jīng)驗積累過程，但由于歷史條件局限性，對中藥毒性的認知僅能停留在宏觀層面。直到現(xiàn)代，隨著藥代動力學及藥效動力學等技術發(fā)展，對中藥毒性的認識進入微觀分子層面?，F(xiàn)代藥理學認為藥物毒性是藥物能夠產(chǎn)生對人體造成損傷和危害作用的表現(xiàn)，一般這種毒性具有劑量依賴性。

綜上，中藥“毒性”有廣義與狹義的說法，廣義“毒性”同時概括了藥物的偏性及糾偏作用，即包括藥物的安全特征及不良反應；而狹義的“毒性”概念類似于現(xiàn)代醫(yī)學的“毒性”，即引起機體功能障礙、病理變化及死亡的內(nèi)涵。本文根據(jù)《中國藥典》第一卷內(nèi)記載的83種毒性中藥飲片進行分類[6]，發(fā)現(xiàn)《小兒藥證直訣》中有毒中藥共21種，其中有大毒2種、有毒15種、有小毒4種。有大毒中藥為巴豆(5次)、巴豆霜(4次)，有毒中藥為朱砂(17次)、輕粉(12次)、雄黃(10次)、全蝎(10次)、制天南星(10次)、半夏(8次)、白附子(6次)、牽牛子(5次)、蟾蜍(4次)、硫磺(2次)、附子(2次)、甘遂(1次)、苦楝皮(1次)，有小毒中藥為苦杏仁(5次)、鶴虱(2次)、貫眾(1次)、川楝子(1次)。

2 用“毒”以攻邪去實

《小兒藥證直訣》中含有毒中藥方劑接近一半以上，主要用于治療疳積、咳嗽痰盛喘急、驚癇等小兒急重癥?！稖夭l辨·解兒難》曰：“邪之來也，勢如奔馬，其傳變也，急如掣電”，小兒有著發(fā)病容易，傳變迅速的病理特點，錢乙本著“急著治其標”的原則，常使用有毒峻猛之藥以攻邪祛實，往往能起到重劑起沉疴的療效。

2.1 脾胃虛衰，諸邪內(nèi)生，當以上下分消，消積豁痰

錢乙認為小兒吐瀉、慢驚、疳積、蟲痛等脾胃病，或因脾虛而致，或日久致脾虛，皆能因“脾胃虛衰……諸邪遂生”，脾胃運化失司，痰濕內(nèi)生，諸邪壅滯。治療上“可以散藥治之，使上下分消其氣，則愈也”。錢乙不乏使用輕粉、巴豆、半夏等有毒中藥。其一，輕粉，味辛，性寒，《本草綱目》中認為“輕粉，輕飛靈變，化純陰為燥烈，其性走而不守，善劫痰涎，消積滯”。錢乙善用白餅子丸、麝香丸、鐵粉丸等，用于乳食不消、郁久化熱及痰熱壅盛類病，乃取其祛痰消積，逐水通便之效。其二，巴豆，味辛，性大熱，與輕粉一寒一熱，互為補充。錢乙善用白餅子丸、安蟲丸、珍珠丸等，用于脾胃素虛，寒積內(nèi)生、痰熱壅盛類病，乃取巴豆峻下冷積。其三，半夏，味辛，性溫，錢乙善用白餅子丸、金箔丸、藿香散等，用于治療小兒吐瀉、慢驚、痰熱壅盛類病，乃取其燥濕化痰，消積止嘔之效。這三味有毒中藥，在主治上均具有消積、豁痰功效，均可清下共施，上下分消；在功效上三者均為猛藥，在消積豁痰方面具有其他中藥不可比擬的療效。但三者均具有一定毒性。有研究表明按0.58 g/kg輕粉每日給藥，輕粉的組織蓄積量會逐漸增多，以肝腎組織明顯，但給藥1個月未出現(xiàn)中毒癥狀及主要臟器病理變化[7]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，半夏具有良好的止吐和抗消化性潰瘍作用、鎮(zhèn)咳平喘作用等，但亦具有肝臟、胃腸、心臟、腎臟等常見器官毒性[8]。

綜上，筆者認為一方面現(xiàn)今關于半夏的毒理藥理研究已日趨完善，臨床上使用率亦高，但需關注的是，臨床超劑量使用半夏的情況普遍存在，若長期使用可能出現(xiàn)器官毒性蓄積。有研究表明單次給予較高劑量的半夏酸水滲漉液可造成小鼠急性肝損傷，毒性出現(xiàn)早、持續(xù)時間長，且呈明顯的時毒、量毒關系[9]。另一方面，關于巴豆、輕粉的毒理學及毒代動力學的基礎研究幾乎無報道，在藥物用量安全性上仍屬于盲區(qū)，臨床上使用率低。著名中醫(yī)臨床家葉橘泉先生[10]曾言:“只要辨證、炮制妥當，在危急關頭下，有毒的巴豆正是治病的利器?！绷硗?，錢乙認為“脾主困”，主張運脾以醒脾，丁香、木香、麝香等芳香走竄辛散之品也多合而用之。

2.2 小兒急驚，心肝兩旺，當以清熱熄風，豁痰開竅

錢乙認為“小兒急驚者，本因熱生于心……蓋熱盛則生風，風屬肝，此陽盛陰虛也……熱痰客于心胃”，其具有“風、熱、痰、閉”的特點，病位以心肝二臟為主，病性以實為主。對此錢乙不乏使用朱砂、雄黃、全蝎等有毒中藥。其一，朱砂用以治療小兒一切急驚風，如大青膏、五色丸、安神丸等，乃取其清心鎮(zhèn)驚安神之效，《醫(yī)學衷中參西錄》認為朱砂性涼體重，能養(yǎng)精神、安魂魄、鎮(zhèn)驚悸、熄肝風。其二，雄黃用以治療小兒急慢驚，如牛黃膏、牛黃丸、抱龍丸等，乃取其燥濕祛痰、可化肝風之效?！侗静輷褚V目》云：“雄黃入肝經(jīng)氣分，故肝風肝氣，驚癇痰涎，頭痛眩暈，暑瘧泄痢積聚諸病，用之有殊功，又能化血為水?！逼淙?，全蝎用以治療小兒急慢驚，乃取其熄風鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)之效?！侗静萁?jīng)疏》曰：“蝎稟火金之氣以生……入足厥陰經(jīng)，諸風掉眩，木屬肝，風客是經(jīng)，非辛溫走散之性，則不能祛風逐邪，兼引諸風藥入達病所也。”這三種有毒中藥，分別具有清心熱、祛肝風、祛頑痰的作用，三者?？上囗殲橛茫沧嗲鍩嵯L，豁痰開竅之效。但三者均具有一定細胞毒性?，F(xiàn)代藥理學研究認為朱砂具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗恐懼等藥理作用，同時具有肝腎毒性、神經(jīng)毒性、遺傳毒性[11]。有研究表明單次大劑量口服朱砂，不會出現(xiàn)明顯毒性反應，但反復給藥會造成毒性蓄積[12]。雄黃具有抗病毒、抗炎、抗結(jié)核、外傷皮膚、防止冠心病、心絞痛、抗白血病作用，同時有致突變、致癌、致畸、生殖毒性等毒副作用[13]。

綜上，以上三種有毒中藥分別可解急驚風之“風、熱、痰”，現(xiàn)代藥理學表明朱砂和全蝎可從不同途徑發(fā)揮抗驚厥作用。樊永平總結(jié)國內(nèi)外研究認為蝎毒是抗癲癇的主要有效部位，可明顯降低海馬神經(jīng)元興奮性，抑制動物癲癇敏感性和防止海馬硬化的形成，對癲癇發(fā)作時的神經(jīng)細胞同步放電及放電的傳播有較強的抑制作用[14]。但關于雄黃抗驚厥方面的研究仍未見報道，其機制仍有待研究。另外，錢乙在治療急驚時還擅長使用牛黃、麝香、冰片等中藥。其中，牛黃清心豁痰開竅、涼肝熄風，冰片、麝香芳香開竅，以解急驚風之“閉”，現(xiàn)仍為治療小兒急驚常用中藥。

2.3 中病即止，攻補兼施

從《小兒藥證直訣·中卷》醫(yī)案中的藥物運用，不難窺見錢乙在運用此類藥物時常常中病即止，扶正祛邪兼?zhèn)洌覈栏癜盐詹C，抓準時機給藥，故常常能起沉疴，病去體安。如錢乙在治療嬰兒驚癇時使用大青膏(內(nèi)含朱砂)時，曰“蓋兒至小，易虛易實，多即生熱，止一服而已”，體現(xiàn)其“中病即止”思想；在治療嚴重吐瀉病時，先后使用使君子丸、石膏湯、水銀硫磺二物并生姜水調(diào)下，以先緩補脾、后退熱、最后溫胃益脾，病即愈；在治療肺炎喘嗽重癥時，先予褊銀丸(內(nèi)含巴豆)下之以先下痰散積，后補脾肺等等，體現(xiàn)其攻補兼施思想。

2.4 用量精當，講究個體化

考慮小兒臟腑柔弱，錢乙在用量上采用計量單位聯(lián)合形態(tài)大小度量，且講究個體化用量，說明錢乙在當時已意識到兒童用藥用量需根據(jù)患兒年齡、體質(zhì)壯實情況考量。參考韓美仙[15]古今藥物劑量考究，《小兒藥證直訣》中常出現(xiàn)計量單位換算關系依次為：1兩=10錢=100分=30 g；常用形態(tài)單位由小到大依次為麻子大<粟米大<綠豆大<桐子大<皂子大<雞頭大。這類含有毒中藥方劑中形態(tài)多以麻子大、粟米大、綠豆大為主，用量上除了粉紅丸中天南星用到120 g，余用量多以分、錢計量。

藥物的毒副性一般與劑量相關，錢乙用藥輕靈，使用峻藥嚴格把控用量。所以，雖使用峻藥，但往往能病去體安。筆者認為，一方面，使用有毒中藥的關鍵是把握好“量—效—毒”平衡。邸莎[16]認為臨床上應堅持“以效擇量、以毒限量、效毒權衡”的原則，從病、勢、證、癥、方、藥、人等方面出發(fā)，以達“效—毒”平衡。另一方面，錢乙雖采用計量單位聯(lián)合形態(tài)大小形式對劑量進行描述，但因丸劑制備需加入輔料，且根據(jù)原料藥物性質(zhì)不同，其制成丸劑大小不一。因此，藥物劑量的精確估量較難。查閱文獻，現(xiàn)已有關于《傷寒論》方藥實物稱重研究[17]，筆者認為對《小兒藥證直訣》中丸散劑復現(xiàn)進行藥物定量研究具有一定研究意義。

綜上，錢乙所用常見有毒中藥多數(shù)具有效專力宏特點，與小兒病理生理特點息息相關。后代小兒醫(yī)也多在此基礎上有所繼承，明代李時珍《本草綱目》中含有毒中藥方劑載方136首，亦多運用于驚癇、痰喘、吐瀉等脾胃、心肝病癥[18]。現(xiàn)代臨床應用上，有研究表明，含以上有毒中藥的中成藥，如小兒至寶丹、安宮牛黃丸、一捻金等在降高熱、鎮(zhèn)驚、豁痰止喘等療效確切，但其在用量用法、安全性評估仍有待進一步完善[19]。2018年《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》[20]中取消了經(jīng)典名方制劑處方中有毒藥味的限制及在急癥、危重癥方面的應用限制，但規(guī)定經(jīng)典名方制劑申請人均需系統(tǒng)、深入地開展非臨床安全性研究。因此，如何使得有毒中藥在相對安全情況下發(fā)揮強大藥效，仍是這部分有毒中藥臨床應用的研究重點。

3 用毒需防毒去毒

3.1 炮制以減毒增效

《小兒藥證直訣》中常用炮制手段有水飛法、藥物七情相畏法(姜制、膽汁制、曲制)、火制(燒、炮、炒、焙)、霜制等。傳統(tǒng)工藝炮制對有毒中藥減毒增效具有不容小覷作用?，F(xiàn)代研究表明水飛朱砂可降低有害物質(zhì)游離金屬和可溶性金屬的含量，降低其毒性[21]。水飛雄黃可降低游離砷水平，增加可溶性硫水平[22]。

郁紅禮[23]等發(fā)現(xiàn)白礬浸泡或生姜加白礬共煮的方法炮制能顯著降低天南星科 4 種有毒中藥(掌葉南星、半夏、天南星、白附子)中毒性成分凝集素蛋白的含量。巴豆祛油制霜能降低脂肪油含量，降低毒性，緩和其瀉下作用，增強其行水、消積聚的功效[24]。同時，隨著現(xiàn)代技術的發(fā)展，更多的炮制方法被挖掘。有研究表明凍殺干燥法加工全蝎可以有效地防止其活性蛋白質(zhì)因加熱而變性失活和被水溶解而造成的損失，顯著地提高其蛋白含量和抗腫瘤活性[25]。采用高能球磨法制備納米雄黃生品，并采用酸水炮制工藝得到的雄黃顆粒能夠降低后期高能球磨接觸時As2O3的產(chǎn)生，從而降低毒性[26]。

3.2 制劑以緩其“毒”性

《小兒藥證直訣》中含有毒中藥的方劑多為丸劑，居一半以上，散劑次之，湯劑最少。其中丸劑和散劑可較好緩解毒性，使藥物發(fā)揮作用更溫和。

3.2.1 大毒者須用丸 丸劑具有很好的緩解毒性作用，《蘇沈良方》提出“大毒者須用丸”。筆者認為丸劑在減毒中具有以下優(yōu)點。其一，丸者緩也。丸劑可延緩有毒物質(zhì)在體內(nèi)的吸收，減少毒副反應。其二，丸劑多可在常溫下制備而成，現(xiàn)代研究已證明朱砂、輕粉、雄黃、水銀等經(jīng)火燒后可生成有毒物質(zhì)。其三，丸劑在制作過程中?？杉尤胼o料制之。輔料能影響藥物制劑的穩(wěn)定性、生物利用度及患者的依從性，甚至會造成不良反應，同時其對緩控釋制劑、靶向制劑等的作用更為顯著[27]?！缎核幾C直訣》中含毒藥方劑中常使用的輔料有蜜、面糊、姜汁、膽汁。蜂蜜味甘，性平，具有補中、潤燥、解毒、矯味之效，為古代丸劑制作的常用輔料。面是用小麥、大麥、蕎麥等磨粉而成，面糊可助藥物定型，同時使藥丸遲化，延緩毒性藥物成分的釋放[28]。姜汁、膽汁作均可相殺半夏、天南星，以減輕中藥毒副作用。

3.2.2 散者散也，去急病用之 散劑具有制作簡便、便于攜帶、起效快、藥物間相互作用少等特點，相較于湯劑來說，其不需要經(jīng)過高溫水煮，含揮發(fā)油、不耐熱、貴重、難溶、毒性較烈的中藥尤其適合制成散劑[29]，且作用發(fā)揮快，便于嬰幼兒服用，尤適合急病用之。同時，從《小兒藥證直訣》中散劑使用方式、制散方法、制散粒徑、每次服藥量、煮散加水量、煎煮時間及煮后藥液剩余量、服藥時間、服藥溫度、藥物溶媒等方面[30]，可看出錢乙使用散劑十分講究散劑制備、用量及服用方法，使散劑起到增效減毒作用。

3.3 特殊飲品以化其“毒”性

《小兒藥證直訣》中方劑使用時多采用與某種飲品共服的用法，薄荷湯、米飲用之最多。其中，薄荷湯在肺系、心肝、脾胃病癥中均有使用。其一，薄荷湯辛涼宣透，可引藥上行，在治療肺系病癥時可加強透熱疏風之效；其二，薄荷為“小兒驚風、風熱家引經(jīng)之藥”(《證類本草》)，在治療心肝病癥時可加強清熱涼肝、熄風解痙之效；其三，薄荷有辟穢解毒作用，口感佳，有助于小兒丸劑、散劑的服用。米飲是用上等大米熬稀飯時，鍋面上凝聚的一層粥油，其性味甘平，在治療脾胃病癥中常常使用，有健脾和胃、調(diào)和藥性之效，可化諸藥之毒[31]。

綜上，從錢乙有毒中藥使用中可窺出其中醫(yī)特色“減毒”思想，無論從中藥炮制、制劑制備還是同服特殊飲品來看，都是中藥減毒增效的好辦法。隨著現(xiàn)代科技技術的發(fā)展，借助藥物安全評估規(guī)范化流程，具有更適用于兒童的劑量、劑型、配伍、口感佳等特點的中藥復合劑具有較大潛在開發(fā)價值。

4 小結(jié)

《小兒藥證直訣》記載方劑中，接近一半使用了有毒中藥。錢乙認為小兒臟腑未全，形氣未充，對于攻伐性藥物多使用謹慎，但由于小兒發(fā)病急，傳變迅速，錢乙在小兒急驚風、疳積、肺炎喘嗽等出現(xiàn)急危癥時，多利用有毒中藥效專力宏的特性，或上下分消、豁痰消積，或清熱熄風、豁痰開竅。從《小兒藥證直訣·中卷》醫(yī)案篇可窺見療效顯著，且在用藥中錢乙多注重藥物使用時機，用量精當，攻補結(jié)合，中病即止，小兒多能病愈體安。同時，運用峻藥時巧妙利用丸散劑、輔料、服藥方法、配伍關系等減毒思想，這些都值得我們進一步學習及發(fā)展。但由于歷史局限性，錢乙在有毒中藥用藥上受隋唐“服餌”盛行[32]及科學技術水平影響，仍存在一定歷史局限性。隨著科學技術的進步，更多的中藥作用機制、毒副作用、新的炮制工藝、劑型被發(fā)現(xiàn)，但大部分有毒中藥的毒代動力學研究仍匱乏，毒性指標存在多樣化、不統(tǒng)一情況，缺乏可靠的不良反應臨床報告分析，沒有一套完整規(guī)范化的安全風險評估體系等問題，仍亟待被解決。