王紫晶 李俏 徐兵河

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例約226萬(wàn)例，占所有女性新發(fā)癌癥總數(shù)的24.5%［1］。盡管化療及靶向治療等多種治療方式提高了乳腺癌的治愈率、延長(zhǎng)了乳腺癌患者的總生存期，但由于上皮間質(zhì)樣轉(zhuǎn)變、腫瘤干細(xì)胞等多種腫瘤生物學(xué)特征，部分患者仍易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［2?3］?？贵w偶聯(lián)藥物（antibody?drug conjugates，ADCs）是一類由單克隆抗體經(jīng)由連接子與細(xì)胞毒類藥物相連接而組成的新型抗腫瘤藥物［4］。ADCs單克隆抗體能靶向腫瘤細(xì)胞，然后被腫瘤細(xì)胞通過(guò)胞吞作用方式吞飲至細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化后釋放細(xì)胞毒類藥物至細(xì)胞漿進(jìn)而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用［5?6］。在乳腺癌治療的ADCs中，最常見(jiàn)的單克隆抗體靶點(diǎn)為人表皮生長(zhǎng)因子受體?2（human epidermal growth factor receptor?2，HER?2）。在ADCs中，一分子單克隆抗體所能攜帶細(xì)胞毒性藥物的個(gè)數(shù)稱為藥物抗體比率（drug?antibody ratio，DAR）［7］。由于藥物治療的個(gè)體差異性、靶向性、毒性和DAR等多方面原因，偶聯(lián)式藥物較單體式藥物治療乳腺癌的療效更佳［8］。本文就ADCs在乳腺癌治療的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 以HER?2為靶點(diǎn)的ADCs藥物

1.1 甲基奧瑞他汀類偶聯(lián)物

1.1.1 RC48?ADC RC48?ADC為靶向HER?2的單克隆抗體經(jīng)由連接子與甲基奧瑞他汀結(jié)合的ADCs［9］，甲基奧瑞他汀通過(guò)抑制微管蛋白聚合使分裂細(xì)胞停滯于G2/M期或凋亡［10］。RC48?ADC的DAR約為4［11］。C001 CANCER和C003 CANCER分別是RC48?ADC的HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅰ期和Ⅰb期臨床研究（ClinicalTrials.gov，NCT 02881138和NCT 03052634）［12］。C001 CANCER共納入24例患者進(jìn)行劑量爬坡研究，C003 CANCER納入46例患者進(jìn)行劑量拓展研究。研究結(jié)果顯示，C001 CANCER未達(dá)最大耐受劑量（maximum tolerable dose，MTD），當(dāng) RC48?ADC 藥物劑量強(qiáng)度≥1.5 mg/kg時(shí)，兩項(xiàng)研究的整體客觀緩解率（ORR）為34.4%（22/64），中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progress?free survival，mPFS）為6.2個(gè)月；RC48?ADC 3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse events，TRAEs）主要為血液學(xué)毒性和乏力（41.4%，n=29）；嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）發(fā)生率為5.7%（n=4）。

1.1.2 XMT?1522 XMT?1522的單克隆抗體部分為抗HER?2的HT?19單克隆抗體，HT?19不與曲妥珠單抗及帕妥珠單抗競(jìng)爭(zhēng)表位結(jié)合［11］。XMT?1522依托Dolaflexin技術(shù)平臺(tái)使HT?19單克隆抗體與細(xì)胞毒藥物奧瑞他汀類似物結(jié)合，DAR高達(dá)12［13］。臨床前的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明XMT?1522對(duì)HER?2高表達(dá)和低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞均有效［11，13］。XMT?1522的Ⅰ期劑量爬坡臨床研究結(jié)果顯示，在可評(píng)估病灶的18例患者中，入組患者為HER?2表達(dá)（IHC≥1+）的乳腺癌、胃癌及非小細(xì)胞肺癌患者，當(dāng)XMT?1522藥物劑量強(qiáng)度＜16 mg/m2時(shí)，為25%（3/12）；當(dāng)藥物劑量強(qiáng)度≥16 mg/m2時(shí)，疾病控制率（DCR）為83%（5/6）［14］。2018年7月，XMT?1522的Ⅰ期臨床研究（ClinicalTrials.gov，NCT 02952729）因可能的相關(guān)死亡事件暫停，2018年9月恢復(fù)研究［13］。

1.1.3 A166 A166由曲妥珠單抗偶聯(lián)甲基奧瑞他汀F衍生物組成。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）公布的Ⅰ期劑量爬坡臨床研究顯示，在納入的19例HER?2表達(dá)或擴(kuò)增的實(shí)體瘤（乳腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌）患者中，當(dāng)A166藥物劑量強(qiáng)度為3.6 mg/kg和4.8 mg/kg時(shí)，在可評(píng)價(jià)治療療效的6例患者中觀察到2例部分緩解（PR），3例疾病穩(wěn)定（SD）；在不良事件方面，≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少、貧血、低鈉血癥和低磷血癥各1例；2例因2級(jí)角膜上皮變性退出研究［15］。

1.1.4 ALT?P7 ALT?P7（HM2/MMAE）的抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物部分也是甲基奧瑞他汀。2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了ALT?P7的Ⅰ期劑量爬坡臨床試驗(yàn)結(jié)果，共入組27例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，中位既往治療線數(shù)為6線，在可評(píng)價(jià)療效的22例患者中，首次評(píng)價(jià)的DCR為77.3%（17/22），藥物劑量強(qiáng)度為2.4～4.8 mg/kg時(shí)，mPFS為6.2個(gè)月，最常見(jiàn)的3/4級(jí)TRAEs為中性粒細(xì)胞減少（n=4）；當(dāng)藥物劑量為4.8 mg/kg時(shí)，3例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性（dose limited toxicity，DLT），而劑量為4.2 mg/kg時(shí)未觀察到DLT，目前正在進(jìn)行劑量為4.5 mg/kg的安全性評(píng)估［16］。

1.2 非甲基奧瑞他汀類偶聯(lián)物

1.2.1 曲妥珠單抗?美坦新偶聯(lián)物 曲妥珠單抗?美坦新偶聯(lián)物（ado?trastuzumab emtansine，T?DM1）是一種由曲妥珠單抗經(jīng)由連接子與微管抑制劑美坦新連接的ADCs［17］。EMILIAⅢ期臨床試驗(yàn)共招募991例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配至T?DM1組和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組，結(jié)果顯示，T?DM1組的mPFS和中位總生存期（median overall survival，mOS）均較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組延長(zhǎng)（mPFS：9.6個(gè)月vs6.4個(gè)月，HR=0.65，P＜0.001；mOS：30.9個(gè)月vs25.1個(gè)月，HR=0.68，P＜0.001），ORR也明顯提高（43.6%vs30.8%，P＜0.001），且 3～4 級(jí) TRAEs發(fā) 生 率降 低（41%vs57%）［18］。TH3RESAⅢ期臨床研究納入602例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配至TDM?1組和醫(yī)師選擇治療方案組，結(jié)果顯示T?DM1組mPFS、mOS均優(yōu)于醫(yī)師選擇治療方案組（mPFS：6.2個(gè)月vs3.3個(gè)月，HR=0.528，P＜0.0001;mOS：22.7個(gè)月vs15.8個(gè)月，HR=0.68，P=0.0007）［19?20］。基于上述多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，T?DM1于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市應(yīng)用于HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。

在HER?2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療階段，KATH?ERINEⅢ期臨床研究結(jié)果顯示，HER?2陽(yáng)性早期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物新輔助治療而術(shù)后未達(dá)完全病理緩解（pathologic complete response，pCR），輔助治療應(yīng)用T?DM1對(duì)比曲妥珠單抗，3年無(wú)浸潤(rùn)性癌生存率提高（88.3%vs77.0%，HR=0.50，P＜0.001），遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率降低（10.5%vs15.9%）［21］。而在HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌研究中，MARIANNEⅢ期臨床研究對(duì)比了一線T?DM1+/?帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類（HT）方案的療效，結(jié)果顯示含T?DM1一線治療方案的mPFS及mOS均未顯示優(yōu)勢(shì)［22］。KRISTINEⅢ期臨床研究對(duì)比曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療與T?DM1+帕妥珠單抗新輔助治療HER?2陽(yáng)性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示雙靶聯(lián)合化療組的pCR率顯著高于T?DM1+帕妥珠單抗組（55.7%vs44.4%，P=0.016），但3年無(wú)浸潤(rùn)性癌生存率未見(jiàn)明顯差異［23?24］。

1.2.2 曲妥珠單抗?德魯替康 曲妥珠單抗?德魯替康（trastuzumab deruxtecan，DS?8201）是由抗 HER?2的IgG1單抗經(jīng)由四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶?Ⅰ抑制劑相連接的ADCs［25］，拓?fù)洚悩?gòu)酶?Ⅰ抑制劑通過(guò)結(jié)合和穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ?DNA切割復(fù)合物誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂和凋亡［26］。DS?8201的 DAR 高達(dá) 8，T?DM1的DAR 僅為 3～4［27］。DS?8201不僅可以直接殺死靶細(xì)胞，還可通過(guò)旁觀者效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤功效［28］。一項(xiàng)DS?8201治療HER?2陽(yáng)性乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)入組111例患者（中位既往治療線數(shù)為7線），ORR為59.5%，DCR高達(dá)93.7%，mPFS高達(dá)22.1個(gè)月（95%CI：未達(dá)到，范圍：0.8～27.9個(gè)月）［29］。在一項(xiàng)DS?8201的Ⅱ期臨床研究中，入組184例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者（中位既往治療線數(shù)為6線），ORR為60.9%，mPFS為16.4個(gè)月［30］。值得注意的是，一項(xiàng)綜合分析納入7項(xiàng)含多癌種（包括乳腺癌）的DS?8201治療臨床研究安全性數(shù)據(jù)（448例），結(jié)果顯示9.8%的患者發(fā)生間質(zhì)性肺疾病，且2.2%的患者表現(xiàn)為3級(jí)或以上［13］。DS?8201在HER?2低表達(dá)晚期乳腺癌的Ⅰb期臨床研究結(jié)果顯示，入組的54例患者（HER?2 IHC 2+/ISH?或IHC 1+，中位既往治療線數(shù)為7.5線）中，ORR為37%（20/54，95%CI：24.3%～51.3%），mPFS為11.1個(gè)月，mOS為29.4個(gè)月［31］。

1.2.3 曲妥珠單抗?多卡馬嗪 曲妥珠單抗?多卡馬嗪（trastuzumab duocarmazine，SYD985）由曲妥珠單抗通過(guò)可斷裂的二肽與倍癌霉素類似物相連接，平均DAR為2.8［32］。倍癌霉素是一類DNA烷化劑，可破壞DNA結(jié)構(gòu)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［33］。SYD985在細(xì)胞外可發(fā)生斷裂而釋放細(xì)胞毒藥物成分至微環(huán)境中［13］。臨床前研究結(jié)果顯示，相較T?DM1，SYD985的抗腫瘤效果更佳，且SYD985可通過(guò)旁觀者效應(yīng)對(duì)HER?2低表達(dá)的細(xì)胞株產(chǎn)生細(xì)胞毒性［34?35］。一項(xiàng)SYD985的Ⅰ期劑量爬坡研究［36］顯示，當(dāng)SYD985藥物濃度升至2.4 mg/kg時(shí)，1例受試者出現(xiàn)致死性肺炎，因此肺炎被認(rèn)為是SYD985的劑量限制性毒性；在34例可測(cè)量病灶的患者中，11例患者達(dá)PR，其中包括10例乳腺癌患者，且均出現(xiàn)在SYD985藥物劑量強(qiáng)度≥1.2 mg/kg劑量組，因此在SYD985的劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究中，SYD985的推薦劑量為1.2 mg/kg。在SYD985劑量擴(kuò)展臨床研究中，納入的48例具有可評(píng)價(jià)病灶的HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，ORR為33%，mPFS為7.6個(gè)月。而在32例HR陽(yáng)性的HER?2低表達(dá)組和15例HR陰性的HER?2低表達(dá)組中，兩組的ORR分別為28%和40%，mPFS分別為4.1個(gè)月和4.9個(gè)月［36］。目前針對(duì)HER?2陽(yáng)性乳腺癌患者的SYD985Ⅲ期臨床試驗(yàn)TULIP（ClinicalTrials.gov，NCT 03262935）正在開(kāi)展中［13］。

1.2.4 MM?302 MM?302是抗HER?2單克隆抗體與脂質(zhì)體阿霉素偶聯(lián)的ADCs藥物［37］。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，納入的69例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌中，當(dāng)MM?302藥物劑量≥30 mg/m2時(shí)，ORR為13%，mPFS為7.4個(gè)月［38］。但在Ⅱ期HERMIONE臨床研究中，HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者被隨機(jī)分至MM?302+曲妥珠單抗組和醫(yī)師選擇化療方案+曲妥珠單抗組，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)臨床獲益而終止試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT 02213744）［13，39］。

1.2.5 MEDI4276 MEDI4276是一種雙特異性抗體ADC［40］，可結(jié)合HER?2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的39S?Fv和曲妥珠單抗scFv兩個(gè)不同表位［41］，較單藥曲妥珠單抗更能抑制癌細(xì)胞增殖［13］。雙表位結(jié)合還可導(dǎo)致受體迅速內(nèi)化和溶酶體降解［42］。然而，MEDI4276的Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)顯示，納入的43例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌及胃癌患者中，達(dá)完全緩解（CR）的乳腺癌患者僅1例，PR 1例，SD 12例，且不良反應(yīng)較重［43］。

1.2.6 ARX788 ARX788由抗HER?2單克隆抗體與AS269相連接，DAR為2［44］。2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）報(bào)道了該藥物的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，納入的45例HER?2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者均未觀察到DLT或治療相關(guān)SAE，血液學(xué)毒性及肝毒性也少見(jiàn)，較常見(jiàn)的不良事件為眼毒性和肺毒性；42例可評(píng)價(jià)病灶患者ORR為31%（13/42），其中在1.3 mg/kg，Q3W隊(duì)列中的ORR為42%（5/12）［45］。

2 以TROP?2為靶點(diǎn)的ADCs藥物

滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（trophoblast cell surface antigen?2，TROP?2）是多種上皮類癌中過(guò)表達(dá)的跨膜糖蛋白，其過(guò)表達(dá)與患者預(yù)后差相關(guān)［46］。針對(duì)該靶點(diǎn)的ADCs研發(fā)日漸增多。其中，IMMU?132（sacituzumab govitecan）是由靶向抗TROP?2的人源化IgG1抗體偶聯(lián)伊立替康衍生物SN?38而組成的ADC［47］，DAR約為7.6［13］。臨床前研究表明，抗TROP?2抗體具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）［48］。一項(xiàng)關(guān)于IMMU?132的研究結(jié)果顯示，納入的69例晚期三陰性乳腺癌患者（既往治療中位線數(shù)為5線）中，ORR為30%，CBR（CR+PR+SD≥6個(gè)月）為46%，mPFS為6.0個(gè)月，mOS為16.6個(gè)月［46］。而另一項(xiàng)IMMU?132的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，入組的108例晚期三陰性乳腺癌患者（中位既往治療線數(shù)為3線）中，ORR為33.3%，mPFS和mOS分別為5.5個(gè)月和13.0個(gè)月；3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率≥10%［49］。ASCENT是IMMU?132的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，對(duì)比了IMMU?132和醫(yī)師選擇治療方案在≥2線治療失敗的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，IMMU?132組（n=235）的mPFS和mOS均較醫(yī)師選擇治療方案組（n=233）延長(zhǎng)（mPFS：5.6個(gè)月vs1.7個(gè)月，HR=0.41，P＜0.0001;mOS：12.1個(gè)月vs6.7個(gè)月，HR=0.48，P＜0.0001），且患者對(duì)IMMU?132的耐受性良好［50］，表明IMMU?132療效顯著，基于此，該試驗(yàn)提前終止［47］。

3 ADCs聯(lián)合免疫治療

臨床前研究結(jié)果表明ADCs可以改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答［51］。KATE2臨床試驗(yàn)是首個(gè)探索ADC聯(lián)合免疫治療的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床研究［52］。該試驗(yàn)納入了202例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療失敗患者并隨機(jī)分至T?DM1聯(lián)合阿特珠單抗組和T?DM1聯(lián)合安慰劑組，兩組的mPFS分別為8.2個(gè)月、6.8個(gè)月（HR=0.82，P=0.33）。亞組分析結(jié)果顯示，在PD?L1陽(yáng)性的亞組人群中，兩組的mPFS分別為8.5個(gè)月、4.1個(gè)月（HR=0.60，P=0.099）。毒副作用方面，T?DM1聯(lián)合阿特珠單抗組、T?DM1聯(lián)合安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為33%、19%。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，T?DM1聯(lián)合阿特珠單抗在HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中mPFS并未獲益，且與更高的TRAES發(fā)生率相關(guān)，但在PD?L1陽(yáng)性且HER?2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者中，未來(lái)尚待更大樣本量的高免疫原性亞組數(shù)據(jù)分析。

4 ADCs聯(lián)合TKI藥物治療

雙靶聯(lián)合抗HER?2治療也可能為乳腺癌患者帶來(lái)生存獲益［53］。目前，ADCs聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的雙靶治療模式正在探索中。一項(xiàng)關(guān)于TKI圖卡替尼聯(lián)合T?DM1的Ⅰb期臨床研究共納入57例HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者（中位既往抗HER?2治療線數(shù)為2線），在接受圖卡替尼（最大耐受劑量300 mg，2次/日）的50例患者中，不良事件多為1～2級(jí)，3級(jí)及以上不良事件包括血小板減少癥（14%，n=7）和轉(zhuǎn)氨酶升高（12%，n=6），mPFS為8.2個(gè)月［54］。

5 ADCs聯(lián)合PI3K抑制劑

PI3K信號(hào)通路激活在抗HER?2治療耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用［55］。目前，多項(xiàng)ADCs聯(lián)合PI3K抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［56］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)探索PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)合T?DM1在曲妥珠單抗及紫杉類藥物耐藥的HER?2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中的安全性及有效性，兩藥聯(lián)合的劑量限制性毒性為斑丘疹，Alpelisib的最大耐受劑量為250 mg/d，參加臨床試驗(yàn)的17例患者（中位既往治療線數(shù)為3線）中有14例可評(píng)價(jià)治療療效，ORR為43%，CBR為71%，mPFS為8.1個(gè)月；既往接受T?DM1治療進(jìn)展的10例患者，也觀察到了30%的ORR和60%的CBR［55］。

6 小結(jié)

綜上所述，ADCs是單克隆抗體與細(xì)胞毒藥物的偶聯(lián)藥物。目前，T?DM1、DS?8201和IMMU?132已獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療乳腺癌，其他ADCs的研發(fā)也在不斷進(jìn)行。ADCs聯(lián)合TKI的雙靶抗HER?2治療以及ADCs聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、PI3K抑制劑等兩藥聯(lián)合的治療模式也在積極探索中。然而，ADC也存在亟待解決的問(wèn)題，如部分ADCs的不良反應(yīng)較化療藥物嚴(yán)重，還有一些在其單克隆抗體部分與癌細(xì)胞受體結(jié)合前已經(jīng)釋放細(xì)胞毒藥物到血液中等。探索ADCs預(yù)后預(yù)測(cè)的有效生物標(biāo)志物，尋找乳腺癌患者中潛在的ADCs治療獲益者等，也都是未來(lái)臨床應(yīng)用中的重要研究方向。