吳志剛，付慶林，羅鴻，馬寧，張亮，張儉，樊東凱，張新

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管外科，河南 鄭州 450052）

心臟移植是治療終末期心力衰竭患者的可靠手段，是改善終末期心臟病患者生存期和生活質(zhì)量的有效途徑［1］。心臟移植的短期存活率穩(wěn)步提高，1 a生存率可達94.0%，10 a生存率已超70%［2］。在國內(nèi)，隨著器官移植合理分配、供體獲取與保護、圍手術(shù)期管理以及免疫抑制方案的改良，目前心臟移植的數(shù)量不斷增加，臨床效果不斷提高，但與國際先進心臟移植中心仍有差距。優(yōu)化圍手術(shù)期的管理以提高受者生存率是醫(yī)務人員不斷探索的科學問題。鄭州大學第一附屬醫(yī)院2018年9月至2021年10月實施同種異體原位心臟移植術(shù)13例，其治療及預后情況分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1受者資料 13例受者中，男11例，女2例；年齡24～65（49.1±3.4）歲，體質(zhì)量53～85（70.0±3.0）kg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18.3～29.8（24.1±1.0）kg·m-2。ABO血型：A型6例，B型5例，O型1例，AB型1例。Rh均為陽性。患者均為終末期心臟病，按照紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級，心功能評定為Ⅲ～Ⅳ級，其中擴張型心肌病12例，缺血性心肌病1例?；颊呔闲呐K移植手術(shù)指征且無絕對手術(shù)禁忌證。術(shù)前心臟超聲檢測，左心室射血分數(shù)19% ～40%［（23.5±0.6）%］，肺動脈收縮壓21～53（40.5±7.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），術(shù)前肺動脈高壓達60 mmHg條件允許接受右心導管檢查這肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）均＜48 kPa·s·L-1，術(shù)前群體反應性抗體（panel reaction antibody，PRA）篩查13例均為陰性（PRA＜10%）。

1.1.2供者資料 捐獻者家屬術(shù)前簽署器官獲取組織（organ procurement organization，OPO）與紅十字會自愿捐獻協(xié)議書，經(jīng)醫(yī)院人體器官移植技術(shù)臨床應用與倫理委員會審核通過。13例供者，男12例，女1例，均為腦死亡器官捐獻者，腦死亡原因：腦外傷8例，腦血管意外4例，低氧性腦損傷1例。供者年齡19～50（35.2±3.0）歲，體質(zhì)量60～180（85.5±8.2）kg。其中9例供、受者血型相同，4例供、受者血型相容。供受體質(zhì)量比均大于80%，對于合并肺動脈高壓者選擇較大供心。供者既往無心臟病史，無胸外傷累及心臟。供心獲取前均通過心電圖和超聲心動圖評估心功能，核實無結(jié)構(gòu)性心臟病。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1供心獲取 常規(guī)麻醉，胸骨正中鋸開，肝素化后，探查心臟無損傷、結(jié)構(gòu)異常、冠脈病變后，升主動脈縫心麻液荷包并插管連接灌注液，沿膈肌剪開下腔靜脈，經(jīng)右上肺靜脈行左心房減壓。升主動脈阻斷并順行灌注晶體停跳液。冰泥護心降溫，心臟停跳滿意后，完整取下供心。再次灌注HTK液或UW 液，將供心置入器官保護袋，外套雙重保護袋，保護袋間隔置有少量無菌冰屑，避免供心與冰屑直接接觸，置于0～4℃保溫箱立即轉(zhuǎn)運。供心送達器官移植手術(shù)室后，修剪供心并再次灌注HTK液或UW 液。

1.2.2移植手術(shù) 所有患者采用雙腔靜脈法原位心臟移植。術(shù)前常規(guī)留置Swan-Ganz導管測量肺動脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）及PVR。供心達器官移植手術(shù)室前，常規(guī)建立心肺旁路（cardiopulmonary bypass，CPB），摘除病心，切除冠狀竇開口，保留大部分左房后壁。將修剪好的供心置入心包腔內(nèi)，冰屑降溫?？p合左心房、主動脈，左房引流管排氣后再依次縫合下腔、上腔及肺動脈，充分排氣后松開阻斷，恢復心臟供血。心臟自動復跳或除顫后復跳，根據(jù)患者心律及心率于心外膜留置臨時起搏導線。若術(shù)中出現(xiàn)低心排血量綜合征難以脫離CPB時選擇主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等機械循環(huán)輔助。

1.2.3術(shù)后監(jiān)測與處理 （1）循環(huán)系統(tǒng)。術(shù)后早期外科重癥監(jiān)護病房持續(xù)動態(tài)監(jiān)測受者各項血流動力學指標和生命體征，保持多功能檢測儀、肺動脈漂浮導管等的正常或通暢，維持血流動力學穩(wěn)定，改善冠脈和外周循環(huán)，維持心率90～110次·min-1。供心缺乏神經(jīng)支配，再加術(shù)中缺血再灌注損傷，血管活性藥物的使用及效果要嚴密監(jiān)測，避免循環(huán)大幅度波動。測體質(zhì)量，記錄液體出入量，保持液體負平衡。若術(shù)后早期出現(xiàn)高血壓，靜脈應用硝酸甘油控制，逐漸過渡到口服降壓藥。（2）呼吸系統(tǒng)。嚴密監(jiān)測呼吸機各項指標，觀察有無缺氧癥狀，早期頻繁監(jiān)測動脈血氣，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。吸痰、拍背咳嗽排痰，加強肺功能鍛煉，胸片、CT監(jiān)測胸腔積液及肺不張。（3）腎功能不全。術(shù)后早期監(jiān)測每小時尿量，拔除尿管后記錄每日尿量，每日檢測腎功能及電解質(zhì)。若腎功能不全，維持循環(huán)穩(wěn)定以保證腎灌注，依據(jù)血流動力學、電解質(zhì)等指標，必要時果斷應用連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。（4）抗感染。移植術(shù)后常規(guī)血液、尿液、痰液及引流管標本培養(yǎng)加藥敏試驗，動態(tài)調(diào)整抗生素和抗病毒藥物方案。感染時，除積極抗感染外，依據(jù)免疫抑制程度，調(diào)整抗排異方案。早期有創(chuàng)管道較多，完善防護措施，病情穩(wěn)定后盡早撤除有創(chuàng)管道，管道拔出時細菌培養(yǎng)，盡量降低感染概率，適當活動，避免發(fā)生墜積性肺炎、靜脈血栓。（5）免疫抑制治療。術(shù)前2 h以及術(shù)后第4天分別給予20 mg巴利昔單抗誘導治療。體外循環(huán)預充液中加入甲強龍500 mg，供心入腔后繼續(xù)靜滴甲強龍500 mg，主動脈開放前滴完；術(shù)后氣管插管期間，靜滴甲強龍120 mg，每次間隔8 h（術(shù)后第1天至拔除氣管插管）；拔出氣管插管后，甲強龍每日1 mg·kg-1，每周減量10 mg。選擇低毒高效的免疫抑制方案，術(shù)后常規(guī)給予三聯(lián)免疫抑制方案甲潑尼龍+嗎替麥考酚酯+他克莫司抗排異治療，如腎功能異常添加西羅莫司，維持其血藥濃度在0.3～0.7μg·L-1，并適當減少1／3他克莫司用量。個體化抗排異方案，他克莫司血藥濃度目標谷值：3個月內(nèi)10～15μg·L-1，3～6個月8～12μg·L-1，6個月后5～10μg·L-1［3-4］。供心失去神經(jīng)的支配，若早期發(fā)生急性排斥反應，癥狀可不典型，主要依賴癥狀結(jié)合各項檢查化驗指標綜合判定，可短期大劑量甲強龍沖擊，沖擊效果不佳時考慮加用抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）或抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG），每日ATG 1.5mg·kg-1或ALG 10 mg·kg-1，連續(xù)使用5 d。合理調(diào)整免疫抑制劑和激素的劑量，以達到預期狀態(tài)。

2 結(jié)果

13例心臟移植手術(shù)，供心冷缺血時間10～360（200.8±38.0）min，手術(shù)時間244～616（345.7±33.4）min，體外循環(huán)時間94～205（196.7±22.4）min，主動脈阻斷時間35～102（74.4±6.8）min。術(shù)后應用IABP 1例，ECMO 3例，CRRT 6例。圍手術(shù)期死亡2例，1例術(shù)中給予ECMO維持循環(huán)，術(shù)后23 d應用IABP、CRRT、臨時起搏器等輔助治療，28 d死于多器官衰竭；另1例術(shù)中給予ECMO維持循環(huán)，術(shù)后肺部感染，第6天死于感染性休克。2例肺部真菌感染，積極抗感染后治愈。術(shù)后呼吸機輔助時間5～138（53.31±12.08）h，外科重癥監(jiān)護病房住院時間5～91（29.1±7.4）d。余11例順利出院。

11例存活患者術(shù)后中位隨訪時間11個月（2～37個月），隨訪期間1例術(shù)后11個月死于移植物衰竭，突發(fā)心律失常，考慮排異反應所致。術(shù)后1個月心功能均達到Ⅰ～Ⅱ級（NYHA分級），超聲心動圖檢查左室射血分數(shù)為58% ～65%［（62.7±5.6）%］，術(shù)后6個月左室射血分數(shù)為58% ～66% ［（62.4±0.7）%］。余受者G試驗、GM試驗、心肌損傷標志物及酶學檢測基本正常，胸部CT、心電圖、肝腎功能無明顯異常，體質(zhì)量無明顯增長，藥物依從性良好，淋巴細胞檢測分析各指標在合理范圍，他克莫司血藥濃度動態(tài)調(diào)整后在目標范圍，生活質(zhì)量較前明顯改善。

3 討論

3.1 受者術(shù)前病情評估與維護治療心臟移植是難治性或終末期心力衰竭患者的首選治療方法［2］。由于供心有限，充分評估患者病情、嚴格把控手術(shù)適應證和禁忌證尤為重要。有研究表明，受者術(shù)前BMI＞35 kg·m-2似乎與移植后死亡率有關(guān)［5］。我中心納入的13例受者：（1）年齡均不超過65歲，BMI均小于30 kg·m-2，終末期心臟病心功能分級Ⅲ～Ⅳ級（NYHA分級），符合心臟移植手術(shù)指征且無絕對手術(shù)禁忌證。（2）術(shù)前實驗室檢查包括血液學和凝血、生化全套、細菌學、病毒血清學、大小便常規(guī)和大便潛血試驗、PRA、免疫學配型等，機械檢查包括超聲、24小時動態(tài)心動圖、胸片，年齡＞50歲者常規(guī)肺功能測定等。（3）通常認為PVR＞48 kPa·s·L-1是心臟移植的禁忌證［6］，根據(jù)機械通氣、藥物治療效果評估其可逆性，給予包括過度通氣，一氧化氮吸入，前列地爾、米力農(nóng)等強心、舒張肺血管綜合治療，3例術(shù)前中度肺動脈高壓受者給予上述治療措施，有效降低肺動脈壓并被納入移植。

終末期心臟病術(shù)前維持治療，提高受者手術(shù)耐受力。擬接受心臟移植的患者術(shù)前心力衰竭、心輸出量低下，腹腔器官長期處于淤血狀態(tài)，腎灌注不足且多合并腎功能不全，嚴重腎功能不全是心臟移植相對禁忌證［7］。2例術(shù)前輕度腎功能不全，1例肝功能受損，限制每日液體的攝入量，減輕心臟負荷，給予抗心律失常治療，應用強心、利尿、擴血管等藥物，術(shù)后肝、腎功能均得到恢復。必要時應用ECMO等機械輔助維持重要器官的灌注，血液透析維持水、電解質(zhì)平衡。

3.2 供心選取與管理由于供體匱乏，國內(nèi)一些心臟移植中心把部分邊緣供體納入使用，并取得良好的早期效果［8］。有研究表明，供受者匹配體質(zhì)量比低于70%會增加非肥胖受者死亡率［9］。（1）我中心供受者遵循匹配原則：男供體與女受體，男供體與男受體，女供體與女受體；所匹配的供、受者體質(zhì)量比均大于80%，3例合并肺動脈高壓者選擇較大供心；術(shù)前心臟超聲評估心功能良好、無結(jié)構(gòu)性心臟病，術(shù)中探查心臟無損傷、冠脈無病變，保證供心質(zhì)量。（2）嚴格遵守供受者組織分型，13例供受體ABO血型相同或相容。ABO血型不相容為成人心臟移植的絕對禁忌證，但國外有中心選擇ABO不相容的供體，利用血漿置換、移植術(shù)中在CPB回路中除去凝血素等方法增加供體庫［10-11］。免疫學檢測PRA 篩查13例均為陰性（PRA＜10%），若PRA＞10%則行淋巴細胞毒交叉配合試驗，為陰性者可納入選擇，降低急性排斥反應的風險。

供心缺血（包括熱缺血和冷缺血）和再灌注損傷是術(shù)后心功能不全的主要影響因素。一般認為供心缺血的安全時間為不超過6 h，13例供心（10～360 min）均符合此標準。有研究認為6～8 h亦是安全的，能保證近中期的療效［12］。曾有研究報道在良好的心肌保護措施下缺血時間達9 h仍可獲得良好早期效果，但對冠脈的影響未知［13］，甚至有研究報道用HTK液保護心肌13 h的成功案例［14］。本中心供心保護的經(jīng)驗為：（1）院內(nèi)獲取供心，先灌注St.Thomas液500 mL心臟停跳，再灌注HTK液或UW 液2 000 mL保護心?。唬?）院外獲取供心，持續(xù)灌注HTK液或UW 液2 000～3 000 mL，加強心肌保護。本研究供心保護液的選擇主要是HTK液和UW 液，選擇HTK液11例，選擇UW液2例，暫無證據(jù)顯示孰優(yōu)孰劣。HTK液對冠脈內(nèi)皮的保護效果良好，對供心的保護是安全、有效的［15］，UW 液保護心肌可降低早期缺血時間相關(guān)性移植物衰竭的發(fā)生率［16］。

3.3 手術(shù)方式的選擇供心轉(zhuǎn)運至器官移植手術(shù)室，及時修剪供心，評估供受者左心房大小差異，左心房吻合過程中必要時適當折疊多余組織。原位心臟移植手術(shù)根據(jù)吻合方法分為標準法、雙腔靜脈法及全心臟移植法。本研究13例心臟移植均采用雙腔靜脈法吻合，手術(shù)吻合口多，應注意切除受體病變心臟竇房結(jié)，保留供心完整的右心房和竇房結(jié)。手術(shù)的難點之一是吻合左房后壁和主動脈后壁，心臟復跳后吻合口出血不易檢查且難以止血，吻合前要對其修剪，吻合時應仔細謹慎，精準對位吻合，避免吻合后扭曲或產(chǎn)生張力，降低出血風險。保證吻合質(zhì)量下盡可能縮短供心缺血時間，排氣后及時開放主動脈恢復心肌供血。

3.4 術(shù)后器官功能監(jiān)測與并發(fā)癥的治療術(shù)后短期移植物心肌頓抑及缺血再灌注損傷使得心功能恢復需要時間，需控制血壓以保證冠脈和其他重要器官的灌注，同時降低右心前后負荷，恢復心功能，維持足夠容量負荷。左心功能不全時，應用多巴胺、多巴酚丁胺或腎上腺素、洋地黃類、米力農(nóng)或氨力農(nóng)等血管活性藥改善心功能，必要時機械循環(huán)輔助。術(shù)后應用前列地爾改善微循環(huán)，重組人腦利鈉肽改善心功能，提高左室射血分數(shù)，降低心血管不良事件的發(fā)生率［17-18］。

右心功能不全是術(shù)后常見并發(fā)癥，受者術(shù)前肺動脈高壓和心功能低下、供受者匹配不合理、術(shù)中肺動脈吻合扭曲等均是早期右心功能不全的因素。給予過度通氣、強心劑、舒張肺血管藥物綜合治療，必要時應用機械循環(huán)支持［19］，以減輕右心負荷，降低右心衰竭的風險。

術(shù)后腎功能損傷多與腎血流灌注不足、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司）腎毒性有關(guān)［20］。術(shù)前合并腎功能不全，術(shù)后腎功能可能惡化。本研究5例術(shù)后腎功能不全，通過維持循環(huán)穩(wěn)定以保證腎血流灌注，應用大劑量利尿劑，評估電解質(zhì)、血流動力學等指標后果斷行CRRT，糾正酸中毒和電解質(zhì)紊亂，腎功能逐漸恢復正常。CRRT可清除炎癥介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，增加對血管活性藥物的敏感性，可提高術(shù)后生存率［21］。推遲FK506的應用，考慮巴利昔單抗替代，增加糖皮質(zhì)激素劑量，避免抗菌藥物產(chǎn)生腎毒性。

術(shù)后感染率已超過排異反應成為術(shù)后首要并發(fā)癥［22］，除監(jiān)護室嚴格隔離外，使用廣譜強效且不良反應少的抗生素預防，動態(tài)監(jiān)測感染指標、肝腎功能、免疫功能等，及時合理調(diào)整抗感染及免疫抑制劑方案。感染發(fā)生時，查找病原菌感染源，根據(jù)藥敏調(diào)整抗生素。圍手術(shù)期出現(xiàn)2例真菌感染，應用伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等藥物（必要時查伏立康唑血藥濃度），搭配免疫抑制劑取得良好效果。伏立康唑為臨床一線推薦用藥［23-24］，但需減少他克莫司每日劑量［25］，以維持免疫移植動態(tài)平衡。

中國心臟移植術(shù)后1 a繼發(fā)性糖尿病發(fā)生率為30.5%［26］，本研究1例受者術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病，給予降糖藥物及人工胰島素，指導飲食，血糖控制良好。研究表明，服用二甲雙胍可降低心臟移植術(shù)后惡性腫瘤的風險［27］。

綜上所述，心臟移植是治療終末期心臟疾病的可靠手段。隨著更加精準的受者術(shù)前評估與維持治療，不斷改良的供體保護方案，精細的手術(shù)技巧，供心總?cè)毖獣r間的減少，急性排斥反應、感染的監(jiān)測與治療以及免疫抑制方案的改良，心臟移植受者的生存率和生活質(zhì)量不斷提高。