吳 濤， 李 曉， 馬度芳△

（1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南250000；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南250014）

惡病質(zhì)（cachexia）是一種以體重減輕、肌肉萎縮和脂肪組織功能障礙為特征，伴有代謝紊亂、全身炎癥和胰島素抵抗的多因素綜合征［1］。惡病質(zhì)通常與一些潛在的慢性退行性疾病有關(guān)，如癌癥、終末期心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和慢性腎功能衰竭等。肌肉丟失長(zhǎng)期以來(lái)主導(dǎo)著惡病質(zhì)的研究而我們對(duì)患者脂肪流失的原因卻知之甚少。脂肪組織也是惡病質(zhì)不可忽視的參與者，它不僅為機(jī)體儲(chǔ)存能量，而且是一個(gè)異質(zhì)的、代謝活躍的器官，在全身具有重要的內(nèi)分泌和旁分泌作用［2］。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，惡病質(zhì)時(shí)機(jī)體會(huì)誘導(dǎo)脂肪組織的過(guò)度異常分解，而其中白色脂肪組織棕色化是導(dǎo)致脂質(zhì)動(dòng)員和機(jī)體能量消耗增加的主要原因，減少白色脂肪組織棕色化被認(rèn)為是改善惡病質(zhì)/高代謝狀態(tài)患者預(yù)后有價(jià)值的策略［3］。本篇綜述總結(jié)了惡病質(zhì)中導(dǎo)致白色脂肪組織棕色化的主要機(jī)制，提示我們未來(lái)可以圍繞脂肪組織棕色化機(jī)制來(lái)開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療惡病質(zhì)的藥物。

1 人體脂肪組織的分類

人體內(nèi)存在著3 種脂肪組織：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。這3 種脂肪組織在人體中均發(fā)揮著不同的作用。白色脂肪主要作用是合成脂質(zhì)、儲(chǔ)存能量。白色脂肪細(xì)胞包含一個(gè)占細(xì)胞大部分體積的單眼脂滴和一個(gè)由結(jié)構(gòu)蛋白和酶組成的外殼。攝入食物后，脂蛋白釋放脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL），把過(guò)量的游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）酯化成三酰甘油（triacylgycerol，TAG）而儲(chǔ)存在脂滴中［4］，并能夠通過(guò)分泌脂肪因子、細(xì)胞因子等連接適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來(lái)影響局部和全身代謝［5］。棕色脂肪主要分布在頸部和肩胛部，通過(guò)線粒體脂質(zhì)氧化解偶聯(lián)產(chǎn)生熱量，維持人體的能量平衡。棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)有大量富含線粒體的多房脂滴結(jié)構(gòu)從而使其呈現(xiàn)棕色，這些線粒體會(huì)表達(dá)較多的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein-1，UCP-1）并通過(guò)線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子泄漏作用將氧化磷酸化產(chǎn)生的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為熱量而不是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成耗散［6］，所以UCP-1常作為棕色脂肪激活的標(biāo)志。米色脂肪細(xì)胞則介于白色和棕色脂肪細(xì)胞之間，當(dāng)機(jī)體受到寒冷、炎癥或腫瘤等刺激時(shí)，白色脂肪會(huì)過(guò)表達(dá)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）、PPARγ 輔激活子1α（PPARγ coactivator 1α，PGC1α）、含PR 結(jié)構(gòu)域蛋白 16（PR domain-containing protein 16，PRDM16）等調(diào)控因子，調(diào)節(jié)UCP-1 的表達(dá)，增加線粒體密度，變成功能類似于棕色脂肪的米色脂肪［7-8］，這種從白色到米色表型的轉(zhuǎn)變被稱為脂肪組織棕色化。

2 惡病質(zhì)與白色脂肪棕色化的關(guān)系

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)惡病質(zhì)與白色脂肪棕色化有著密不可分的關(guān)系。在結(jié)直腸癌惡病質(zhì)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)脂肪積累和脂肪酸β 氧化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子發(fā)生變化，尤其是UCP-1蛋白的表達(dá)增加［9］；Lewis肺癌（Lewis lung cancer，LLC）惡病質(zhì)小鼠也表現(xiàn)出高代謝狀態(tài)，在白色脂肪組織和肩胛間棕色脂肪組織均表現(xiàn)出產(chǎn)熱因子［如UCP-1、碘化甲腺原氨酸脫碘酶2（iodothyronine deiodinase 2，DIO2）和 PGC1α］的較高表達(dá)［10］，表明惡病質(zhì)小鼠模型中某些因素會(huì)通過(guò)增加棕色脂肪組織活性并刺激白色脂肪組織棕色化來(lái)提高機(jī)體代謝。而在用正電子發(fā)射斷層/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）評(píng)價(jià)前列腺癌癥惡病質(zhì)患者脂肪組織代謝與腫瘤狀態(tài)的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)脂肪組織棕色化進(jìn)程與腫瘤分期和血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平呈顯著正相關(guān)，說(shuō)明惡病質(zhì)有加快白色脂肪組織棕色化進(jìn)程的作用［11］。在燒傷惡病質(zhì)的代謝應(yīng)激中發(fā)現(xiàn)皮下白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨?，并且白色脂肪組織UCP-1 mRNA 的過(guò)表達(dá)、多房脂肪細(xì)胞的出現(xiàn)以及線粒體密度和呼吸能力的增加也證實(shí)了白色脂肪在惡病質(zhì)狀態(tài)下的棕色化趨勢(shì)［12］。

盡管棕色脂肪在惡病質(zhì)的研究中越來(lái)越受到重視，但是人類平均僅擁有約60 g 的棕色脂肪，在輕度冷刺激期間其每日能耗約在 15～25 kcal［13］，僅占總基礎(chǔ)代謝率的3%～5%［14］。因此，只考慮人體本身含有的棕色脂肪在惡病質(zhì)病程中的能量耗散是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還應(yīng)認(rèn)識(shí)到：白色脂肪組織棕色化形成米色脂肪，進(jìn)而導(dǎo)致的高代謝作用也是總能量消耗顯著增加的重要原因［15］。

3 脂肪組織棕色化在惡病質(zhì)中的危害

惡病質(zhì)患者脂肪棕色化過(guò)程中會(huì)刺激脂肪分解，增加血清膽固醇水平，特別是低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（verylow-density lipoprotein，VLDL），同時(shí)脂肪組織在棕色化過(guò)程中分泌的抑制脂肪分解的脂聯(lián)素（adiponectin）減少，促使斑塊形成和異位脂肪沉積，增加動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝和胰島素抵抗的發(fā)生。脂肪棕色化還對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)有重要影響。有研究表明，燒傷患者血清中豐富的FFA 可誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）-含caspase 募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosisassociated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）炎癥小體的激活［12］，隨后引起肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）的分泌，嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡而引起肝衰竭［7］。同時(shí)，形成的米色和棕色脂肪細(xì)胞會(huì)攝取白色脂肪組織水解釋放的FFA，再通過(guò)激活線粒體內(nèi)膜外表面的UCP-1，使FFA 氧化后以熱能形式耗散，增加惡病質(zhì)患者靜息能量消耗水平，導(dǎo)致脂肪和骨骼肌組織消耗和嚴(yán)重的機(jī)體虛弱狀態(tài)［3］。

4 惡病質(zhì)時(shí)使白色脂肪組織棕色化的機(jī)制

4.1 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）及其相關(guān)蛋白（PTH-related protein，PTHrP） PTH 由甲狀旁腺分泌，作用于骨骼和腎臟，維持機(jī)體鈣穩(wěn)態(tài)。研究者在LLC 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PTHrP 通過(guò)激活UCP-1 來(lái)觸發(fā)白色脂肪組織棕色化，而抑制癌癥惡病質(zhì)小鼠模型脂肪組織的PTH 受體（PTH receptor，PTHR）后，這些小鼠體內(nèi)的白色脂肪棕色化和惡病質(zhì)程度減輕［16］，側(cè)面表明了PTHrP 對(duì)惡病質(zhì)白色脂肪組織棕色化的影響。為了證明PTH 對(duì)人脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱和代謝活性的影響，Hedesan等［17］用重組PTH 刺激人類供體中分離出的皮下白色脂肪細(xì)胞，結(jié)果顯示體外分化的人皮下脂肪細(xì)胞在給予PTH 刺激后，PRDM16 與幾種轉(zhuǎn)錄因子［PPARα、PPARγ、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP）］相互作用，顯著增加UCP-1和其他產(chǎn)熱基因的表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化，使脂肪細(xì)胞線粒體活性和氧化呼吸能力明顯升高［18］。此外，在相當(dāng)多的肺癌和結(jié)腸癌患者（47 名患者中有17 名）中也檢測(cè)到高水平的PTHrP［19］，并且發(fā)現(xiàn)升高的PTHrP水平可以增加人類棕色和米色脂肪的代謝活性并驅(qū)動(dòng)白色脂肪組織棕色化，使惡病質(zhì)患者體重減輕［20］。這提示PTH 可能通過(guò)對(duì)PRDM16 的影響調(diào)節(jié)UCP-1等產(chǎn)熱因子的表達(dá)，從而使脂肪組織棕色化。

4.2 IL-6 IL-6 是一種功能廣泛的多效性細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有證據(jù)表明，IL-6 水平在惡病質(zhì)的早期逐漸升高，并且在死亡前1 周會(huì)急劇升高［21］。Petruzzelli 等［22］發(fā)現(xiàn)，與移植表達(dá)IL-6 的結(jié)腸癌模型小鼠相比，IL-6表達(dá)缺失的結(jié)腸癌小鼠模型惡病質(zhì)程度減輕，且UCP-1 表達(dá)降低，提示IL-6 可促使白色脂肪棕色化，加重惡病質(zhì)。Abdullahi 等［23］在燒傷后惡病質(zhì)小鼠模型血清中也檢測(cè)出高水平的IL-6，并在正常小鼠燒傷惡病質(zhì)模型中發(fā)現(xiàn)皮下脂肪從白色到米色的表型轉(zhuǎn)換，脂肪組織棕色化標(biāo)志物UCP-1表達(dá)增加。而在IL-6沉默的燒傷小鼠模型中，惡病質(zhì)引起的體重減輕和脂肪組織消耗顯著減少，基因和組織學(xué)分析也顯示燒傷后脂肪中多房、UCP-1表達(dá)的脂肪細(xì)胞較單純燒傷小鼠模型減少。這些研究提示IL-6 水平升高會(huì)上調(diào)白色脂肪組織UCP-1 的表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化，從而加速機(jī)體的能量消耗和惡病質(zhì)的進(jìn)程。

4.3 巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞 巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，是機(jī)體免疫反應(yīng)的重要參與者。研究表明，惡病質(zhì)狀態(tài)下的脂肪組織中，被嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的單核細(xì)胞根據(jù)局部微環(huán)境分化為具有特定功能表型的M2 型巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化［24］。這提示巨噬細(xì)胞的交替激活和嗜酸性粒細(xì)胞的募集與白色脂肪棕色化有關(guān)［25］。Abdullahi等［26］在燒傷惡病質(zhì)小鼠腹股溝白色脂肪中發(fā)現(xiàn)M2 型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加并且脂肪棕色化相關(guān)因子 UCP-1、PPARγ 和PRDM16 等表達(dá)升高，同時(shí)檢測(cè)到燒傷惡病質(zhì)小鼠脂肪組織中酪氨酸羥化酶及IL-6 介導(dǎo)的兒茶酚胺上調(diào)。相反，在M2 型巨噬細(xì)胞募集狀態(tài)下，通過(guò)抑制去甲腎上腺素能信號(hào)的細(xì)胞因子和兒茶酚胺的表達(dá)也能抑制米色脂肪組織的產(chǎn)熱活性［25］。這提示惡病質(zhì)狀態(tài)下M2 型巨噬細(xì)胞主要通過(guò)上調(diào)酪氨酸羥化酶釋放去甲腎上腺素和影響IL-6 介導(dǎo)兒茶酚胺的產(chǎn)生來(lái)控制白色脂肪的棕色化和米色脂肪的活性［27］。

4.4 鳶尾素（irisin） 鳶尾素是一種由肌肉分泌的多肽激素，并隨著運(yùn)動(dòng)的增加而增加，同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化［28-29］。Aydin等［30］用鳶尾素抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，對(duì)比胃腸癌與正常組織時(shí)發(fā)現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)下鳶尾素的分泌增加。Zhang等［29］發(fā)現(xiàn)鳶尾素在人類皮下白色脂肪組織中通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路增加了UCP-1的表達(dá)，并且脂肪組織中產(chǎn)熱基因的表達(dá)與皮下白色脂肪組織對(duì)鳶尾素的棕色化反應(yīng)呈正相關(guān)。這提示惡病質(zhì)時(shí)體內(nèi)升高的鳶尾素水平可能增加UCP-1表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化而參與惡病質(zhì)脂肪消耗［31］。

4.5 鋅-α2-糖蛋白（zinc-α2-glycoprotein，ZGA） 脂質(zhì)動(dòng)員因子ZGA 是一種重要的血漿蛋白，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其水平在癌癥、終末期心力衰竭等疾病中升高［26-27］。Russell等［32］發(fā)現(xiàn)，在腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)小鼠模型中，刺激白色和棕色脂肪組織中ZGA 可增加脂肪動(dòng)員，促進(jìn)脂肪消耗。為了探究ZAG 導(dǎo)致白色脂肪組織棕色化的內(nèi)在機(jī)制，Elattar 等［33］用 ZAG 重組蛋白刺激白色脂肪祖細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)ZAG可強(qiáng)烈增強(qiáng)細(xì)胞的棕色樣分化。在分子水平上，ZAG 刺激PPARγ和早期B 細(xì)胞因子2（early B-cell factor 2，Ebf2）的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn) Ebf2/PPARγ 募集到PRDM16啟動(dòng)子而誘導(dǎo)PRDM16 表達(dá)，導(dǎo)致UCP-1 表達(dá)增加。這些結(jié)果表明，ZAG 通過(guò)刺激 PPARγ、Ebf2 和 PRDM16 的表達(dá)，促進(jìn)白色脂肪祖細(xì)胞分化為棕色樣脂肪細(xì)胞。

4.6 外泌體與微小RNA（microRNA，miRNA，miR）

外泌體即30～100 nm 的細(xì)胞外囊泡，在腫瘤轉(zhuǎn)化惡病質(zhì)的過(guò)程中通過(guò)釋放miRNA 調(diào)節(jié)脂肪組織棕色化來(lái)增加機(jī)體的能量消耗，促進(jìn)惡病質(zhì)進(jìn)程。Zhang等［34］發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血漿外泌體中環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）和miRNA 具有特異性表達(dá)特征并且與胃癌患者白色脂肪組織的棕色化有關(guān)。胃癌細(xì)胞的外泌體遞送ciRS-133 到前脂肪細(xì)胞中，通過(guò)激活PRDM16 和抑制miR-133 的功能在轉(zhuǎn)錄水平上促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞的棕色化。換句話說(shuō)，來(lái)源于胃腫瘤的外泌體circRNA 通過(guò)靶向miR-133/PRDM16途徑促進(jìn)白色脂肪組織棕色化［35］。除在胃癌細(xì)胞中特異性表達(dá)的ciRS-133和miR-133外，還有其他多種miRNA 參與了白色脂肪棕色化化調(diào)節(jié)，如來(lái)源于腫瘤外泌體的miR-155 通過(guò)下調(diào)PPARγ 介導(dǎo)脂肪細(xì)胞的能量代謝。Wu 等［36］還發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞和過(guò)表達(dá)miR-155 的脂肪細(xì)胞一起培育的脂肪細(xì)胞中，參與脂質(zhì)積累的PPARγ 和p-PPARγ 蛋白水平顯著降低，而在miR-155敲除的乳腺癌細(xì)胞和miR-155缺陷的小鼠中其蛋白水平升高，激活了棕色脂肪組織功能并促進(jìn)了白色脂肪組織的棕色化［37］。這說(shuō)明miR-155 通過(guò)降低PPARγ 及其相關(guān)蛋白的表達(dá)抑制脂肪組織的棕色化。

4.7 信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白 α（signal regulatory protein α，SIRPα） SIRPα 通常被認(rèn)為是一種參與胰島素抵抗的膜糖蛋白，但近幾年也發(fā)現(xiàn)了SIRPα 對(duì)機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)作用。Wu 等［38］在慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）惡病質(zhì)小鼠中發(fā)現(xiàn)SIRPα 在白色脂肪中的表達(dá)約增加3 倍，同時(shí)棕色化介質(zhì)磷酸化激素敏感性脂肪酶（phosphorylated hormone-sensitive lipase，p-HSL）和磷酸化cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylated cAMP-response element binding protein，p-CREB）的蛋白水平也相應(yīng)提高，這些反應(yīng)導(dǎo)致白色脂肪組織中UCP-1 增加并誘發(fā)白色脂肪棕色化，而SIRPα敲除的CKD 惡病質(zhì)小鼠其肌肉和脂肪組織損失明顯減少，且血清SIRPα 水平和脂肪組織UCP-1 蛋白表達(dá)明顯降低。與健康人群相比，晚期CKD惡病質(zhì)患者血清SIRPα增加了2.4倍，白色脂肪棕色化介質(zhì)及UCP-1 表達(dá)也相應(yīng)增加。以上研究說(shuō)明SIRPα在惡病質(zhì)脂肪棕色化進(jìn)程中通過(guò)誘導(dǎo)UCP-1表達(dá)參與調(diào)節(jié)了脂肪和肌肉組織的分解代謝。

4.8 利尿鈉肽 利尿鈉肽是一組參與維持機(jī)體水鹽平衡、血壓穩(wěn)定、心血管及腎臟等器官功能穩(wěn)態(tài)的多肽，主要由心房利尿鈉肽、腦利尿鈉肽和C 型利尿鈉肽組成［39］。在人脂肪細(xì)胞中，利尿鈉肽可能通過(guò)激活PGC1α 和UCP-1 的表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體發(fā)生，增加解偶聯(lián)和總呼吸，促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞棕色化以增加能量消耗。Bordicchia 等［40］發(fā)現(xiàn)暴露于低溫的小鼠棕色和白色脂肪組織中循環(huán)的利尿鈉肽水平和利尿鈉肽信號(hào)受體表達(dá)增加，利尿鈉肽清除受體表達(dá)降低，產(chǎn)熱因子（如UCP-1）的表達(dá)升高，并且向小鼠輸注腦利尿鈉肽可顯著增加白色脂肪組織中UCP-1和PGC1α 的表達(dá)，從而增加呼吸和能量消耗，這為利尿鈉肽在惡病質(zhì)狀態(tài)下脂肪組織的棕色化提供了理論基礎(chǔ)。在 CKD 惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)，Luce 等［39］觀察到小鼠血漿中心房利尿鈉肽的水平明顯高于正常小鼠，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)附睪白色脂肪的UCP-1、PGC1α和PPARγ 蛋白表達(dá)顯著增加。為了驗(yàn)證心房利尿鈉肽在慢性腎病小鼠模型中促進(jìn)脂肪棕色化的特定作用，小鼠被給予神經(jīng)肽抑制劑抑制心房利尿鈉肽的分解，提高血漿心房利尿鈉肽水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠的UCP-1 和PGC1α 表達(dá)顯著升高，并且用含心房利尿鈉肽的尿毒癥血清刺激健康志愿者的原代脂肪細(xì)胞后也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中UCP-1 和PGC1α 蛋白含量增加。這些結(jié)果表明，在慢性腎病惡病質(zhì)中心房利尿鈉肽可促進(jìn)白色脂肪棕色化，最終導(dǎo)致能量的浪費(fèi)。

4.9 時(shí)鐘基因 晝夜節(jié)律系統(tǒng)以位于下丘腦內(nèi)視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。SCN 內(nèi)的神經(jīng)元自主運(yùn)作，并根據(jù)光的反應(yīng)被重置，以協(xié)調(diào)位于身體組織和細(xì)胞中的外周時(shí)鐘的計(jì)時(shí)。晝夜節(jié)律由多個(gè)時(shí)鐘基因組成的正負(fù)轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋回路控制（圖1）。時(shí)鐘基因主要由兩個(gè)DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子CLOCK（circadian locomotor output cycles kaput）和 BMAL1（brain and muscle ARNT-like 1）組成［41］，它們通過(guò)與啟動(dòng)子上的E-box 位點(diǎn)結(jié)合，使核心時(shí)鐘基因和額外的時(shí)鐘控制基因如REVERBα等直接轉(zhuǎn)錄激活，形成一個(gè)自我調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)來(lái)調(diào)節(jié)產(chǎn)熱基因的表達(dá)，將晝夜節(jié)律和能量代謝聯(lián)系起來(lái)［42］。研究者在Bmal1基因缺失的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，白色脂肪中UCP-1、C/EBPβ 和PPARγ 轉(zhuǎn)錄物的顯著升高，促進(jìn)白色脂肪的棕色化和產(chǎn)熱；與同窩的野生型對(duì)照相比，Bmal1基因缺失導(dǎo)致米色及棕色脂肪的質(zhì)量增加了30%，這說(shuō)明Bmal1 表達(dá)會(huì)抑制棕色脂肪的形成及其產(chǎn)熱功能［43］。相反，REV-ERBα 在低溫條件下迅速降低，且與UCP-1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，REV-ERBα缺失的正常體溫小鼠脂肪組織中的UCP-1 水平也相應(yīng)升高［44］。在觀察MYC癌基因調(diào)節(jié)人骨肉瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的惡病質(zhì)模型中，Masri 等［42］發(fā)現(xiàn) MYC 的異位表達(dá)擾亂了晝夜節(jié)律基因，使REV-ERBα 激活時(shí)鐘基因的負(fù)轉(zhuǎn)錄臂，并刺激AMPK 代謝傳感通路，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂肪的消耗增加。并且在人類淋巴瘤樣本中，也發(fā)現(xiàn)BMAL1 的表達(dá)與MYC 呈負(fù)相關(guān)。這說(shuō)明了MYC癌蛋白會(huì)擾亂晝夜節(jié)律基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的新陳代謝，加速惡病質(zhì)進(jìn)程。在結(jié)直腸腫瘤惡病質(zhì)小鼠中，惡病質(zhì)打亂時(shí)鐘基因表達(dá)的節(jié)律性，使惡病質(zhì)小鼠脂質(zhì)攝取和分解代謝的晝夜表達(dá)模式紊亂。在正常小鼠中，PPARδ、PGC1、UCP-1 等參與脂肪酸代謝、機(jī)體產(chǎn)熱的調(diào)節(jié)因子在上午10 點(diǎn)的表達(dá)達(dá)到最高值，而在惡病質(zhì)小鼠中，這種晝夜表達(dá)周期的節(jié)律性被打亂，調(diào)節(jié)因子在一天中所有的時(shí)點(diǎn)都有更高的表達(dá)［9］。這說(shuō)明惡病質(zhì)時(shí)機(jī)體脂肪的異常消耗和棕色化可能與部分調(diào)節(jié)因子的晝夜表達(dá)規(guī)律被破壞有關(guān)。這些研究表明，惡病質(zhì)腫瘤模型病程中時(shí)鐘基因的無(wú)節(jié)律表達(dá)會(huì)造成脂肪代謝調(diào)節(jié)因子晝夜節(jié)律性表達(dá)的紊亂和脂肪組織棕色化等異常代謝。

Figure 1. Diurnal heat production is controlled by positive and negative transcription and translation of multiple clock genes. BMAL1（brain and muscle ARNT-like 1）/REV-ERBα binds to E-box sequence to regulate circadian expression and maintain the dynamic balance of 24 h lipid metabolism. Rhythm factor BMAL1 promotes lipid synthesis，reduces the expression of thermogenic protein uncoupling protein-1（UCP-1），and inhibits the growth，development and thermogenesis of brown adipocytes. Its expression increases at night and decreases during the day，which is conducive to the synthesis and storage of lipids at night. On the contrary，REV-ERBα inhibits fat synthesis and storage，increases the expression of thermogenic protein UCP-1 and promotes heat production of brown adipocytes. Its expression increases during the day and decreases at night，which is conducive to the decomposition and utilization of lipids during the day.圖1 晝夜產(chǎn)熱由多個(gè)時(shí)鐘基因正負(fù)轉(zhuǎn)錄和翻譯控制

除了以上幾種惡病質(zhì)時(shí)導(dǎo)致脂肪組織棕色化的主要機(jī)制（圖2）外，也有其他影響機(jī)制的報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺素（prostaglandin，PG）合成限速酶——環(huán)加氧酶2（cyclooxygenase-2，COX2）在白色脂肪組織中通過(guò)COX-2/PG 途徑激活PPARγ 來(lái)誘導(dǎo)UCP-1 的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致惡病質(zhì)白色脂肪棕色化，增加全身能量消耗［45-46］。有報(bào)道證實(shí)酒精會(huì)增加腫瘤小鼠體內(nèi)PRDM16 和UCP-1 蛋白的含量，導(dǎo)致白色脂肪組織的棕色化和棕色脂肪組織活性增強(qiáng)，加速脂肪流失［47］。脂肪組織中產(chǎn)熱程序負(fù)調(diào)節(jié)因子組蛋白脫乙酰酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）的特異性消融會(huì)提高PPARγ和UCP-1增強(qiáng)子的乙?；剑瑥亩鴮?dǎo)致惡病質(zhì)狀態(tài)下白色脂肪組織的棕色化［48］。

Figure 2. A variety of factors that induce browning of white adipose tissue during cachexia. Natriuretic peptides（NPs）activates peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α（PGC1α）and uncoupling protein-1（UCP-1）expression，and increases mitochondrial uncoupling and total respiration. Irisin increases the expression of UCP-1 by activating extracellular signal-regulated kinase（ERK）and mitogen-activated protein kinase（MAPK）signaling pathways. Parathyroid hormone（PTH）and its related protein（PTHrP）regulate the expression of thermogenic factors such as UCP-1 by affecting PR domain-containing protein 16（PRDM16）and several transcription factors. Zinc-α2-glycoprotein（ZGA）induces PRDM16 to increase the expression of UCP-1 by promoting the recruitment of early B-cell factor 2（Ebf2）/peroxisome proliferatoractivated receptor γ（PPARγ） to the promoter of PRDM16. Exosomes reduce PPAR by delivering circular RNA（circRNA）and microRNA（miRNA）targeting PRDM16 pathway. Signal-regulatory protein α（SIRPα）promotes the phosphorylation of hormonesensitive lipase（HSL）and cAMP-response element binding protein（CREB）to increase the expression of UCP-1. The increase in interleukin-6（IL-6）level upregulates the expression of UCP-1 in white adipose tissue. Cyclooxygenase-2 （COX2） activates PPAR through 7 transmembrane G protein-coupled receptors（GPCRs）through COX-2/prostaglandin pathway to induce the overexpression of UCP-1.圖2 惡病質(zhì)時(shí)誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化的各種因素

5 結(jié)語(yǔ)

由上述分析可知，惡病質(zhì)時(shí)脂肪組織異常代謝與白色脂肪棕色化密切相關(guān)，脂肪組織棕色化會(huì)促進(jìn)脂肪分解，增加血清膽固醇水平，導(dǎo)致脂肪異位沉積，并會(huì)誘發(fā)異常的炎癥反應(yīng)和機(jī)體高消耗的虛弱狀態(tài)。惡病質(zhì)時(shí)機(jī)體異常表達(dá)的激素、炎癥因子、信號(hào)分子和時(shí)鐘基因等是引起白色脂肪棕色化的重要分子機(jī)制。據(jù)此，臨床治療上我們可以通過(guò)對(duì)參與白色脂肪組織棕色化的潛在機(jī)制和關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素的干預(yù)來(lái)緩解甚至阻斷惡病質(zhì)的進(jìn)程。