孟心嫻 崔春曉 濮哲銘 張艷 馮少清 蘇薇潔 李華 喜雯婧 閔沛如 張錚 許恒 李科 章一新

病理性瘢痕是創(chuàng)傷后創(chuàng)口異常愈合、皮膚組織過度增生的結(jié)果，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。病理性瘢痕主要以持續(xù)的炎癥狀態(tài)、血管新生、成纖維細胞過度增殖、膠原過度生成、細胞外基質(zhì)過度沉積為特點。臨床上，瘢痕疙瘩與增生性瘢痕的不同點在于家族史、好發(fā)部位、病程及臨床表現(xiàn)上。增生性瘢痕的發(fā)生一般無明顯家族史；常出現(xiàn)于張力較大的區(qū)域(例如胸骨前、關節(jié)周圍等)；病程較短，在創(chuàng)傷后數(shù)月內(nèi)迅速增長形成；基底部多局限于原始損傷界限內(nèi)。瘢痕疙瘩則主要出現(xiàn)于有色人種，常有家族史；常見于耳垂、肩部和胸部等；病程較長，可在創(chuàng)傷后數(shù)年內(nèi)持續(xù)增生；增生范圍常超過原始損傷界限，可向周圍正常組織浸潤[1-2]。此外，瘢痕疙瘩具有更明顯的臨床癥狀，常有局部疼痛或瘙癢。病理性瘢痕的常見致病因素包括皮損、燒傷、術后創(chuàng)口、注射后創(chuàng)口和皮炎等，其中燒傷引起的瘢痕最為常見[3-4]。

目前，臨床上針對病理性瘢痕存在多種治療方式，例如硅膠制劑、壓迫治療、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物(如5-氟尿嘧啶)、冷凍療法、激光剝脫、手術治療和放射治療等[5-6]。盡管療法種類繁多，卻尚無能夠取得滿意療效的治療方法。加壓治療、藥物治療、激光剝脫等非手術方法對于厚度大、質(zhì)地硬的瘢痕效果甚微。這主要是由于病理性瘢痕的質(zhì)地使得藥物或激光光束在瘢痕中難以滲透、擴散[7]。治療帶來的不良反應(如疼痛、潰瘍、色沉等)也是另一亟待解決的問題[8]。此外，病理性瘢痕治療也有著較高的復發(fā)率，其中瘢痕疙瘩治療的復發(fā)率約為50%～80%，增生性瘢痕的復發(fā)率約為10%[9]。因此，病理性瘢痕的治療仍是目前整形外科的一大挑戰(zhàn)。

前期研究證明，1 470 nm二極管激光器能夠通過光熱和光選擇作用，在較小范圍內(nèi)使組織水分迅速氣化，促使組織壞死凝固，從而實現(xiàn)組織消融和炎癥控制。1 470 nm激光也可凝固血管、減少瘢痕血流灌注，幫助瘢痕迅速減容[10-11]。此外，本研究中1 470 nm激光采用光纖輸入，激光深入瘢痕內(nèi)部的同時，只在皮膚表面形成微創(chuàng)損傷。本中心既往研究發(fā)現(xiàn)，1 470 nm裸光纖二極管激光器應用于炎癥和感染的瘢痕疙瘩可較好控制感染[12]。

本研究在前期研究基礎上，采用單中心前瞻性隊列研究，旨在評估1 470 nm裸光纖二極管激光器用于瘢痕減容的有效性和安全性，為1 470 nm裸光纖二極管激光器在臨床上的進一步應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年5月至2021年5月于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診就診的病理性瘢痕患者31例(47處)，男性19例，女性12例，年齡3～66歲(平均28.1歲)。病灶位置包括胸部(n=12)、背部(n=14)、大腿(n=3)、肩部(n=7)、足背(n=3)、手臂(n=2)和其他區(qū)域(n=6)。平均瘢痕大小為217.03 cm2(18～1 063.5 cm2)。

1.2 入選標準

納入標準：①繼發(fā)于皮損的病理性瘢痕；②經(jīng)其他非手術方法治療(如硅膠制劑、糖皮質(zhì)激素等)效果不佳的頑固性瘢痕；③瘢痕面積大于10 cm2；④由灼傷、創(chuàng)傷、手術、昆蟲叮咬或痤瘡引起。

排除標準：①既往接受過淺層X線放射治療；②有過手術干預史；③曾接受過激光治療；④合并基礎疾病；⑤接受免疫抑制藥物或患有自身免疫疾病；⑥不能遵循治療方案的患者。

本實驗參考赫爾辛基宣言(1964年)和隨后的修改設定的標準進行。本研究獲上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院倫理審查委員會批準。臨床試驗注冊號：ChiCTR2000038092(http://www.chictr.org/en/)，最新更新為2020-10-19。每位患者(或監(jiān)護人)均知情同意。

1.3 治療方法

1.3.1 病例分組

本研究共納入31例患者，分兩組：增生性瘢痕組(n=14)，男女各半，平均年齡21.14歲；瘢痕疙瘩組(n=17)，男13例，女4例，平均年齡35.64歲。

1.3.2 1 470 nm光纖激光治療

所有患者完成術前評估后，于全麻或局麻下接受1 470 nm激光治療。選用激光治療儀LASEmaR 1500(意大利EUFOTON公司)，激光能量通過直徑為300 μm的一次性光纖傳輸。光纖深入瘢痕內(nèi)部實現(xiàn)瘢痕消融。根據(jù)患者瘢痕硬度及厚度，功率選擇4～6 W。治療每1～2個月重復1次，直至獲得醫(yī)患雙方均滿意的結(jié)果。

1.4 觀察指標

1.4.1 主觀評估

由經(jīng)驗豐富的獨立評估人員，在每次治療前后使用EOS700 D數(shù)碼相機(日本佳能公司)，在相同條件下采集瘢痕照片。利用溫哥華燒傷瘢痕評估量表(Vancouver scar scale，VSS)進行評估，內(nèi)容包括色素沉著(0～3分)、血流(0～3分)、硬度(0～5分)和厚度(0～4分)等4個部分，最后綜合計算得分[13]。收集患者術后出現(xiàn)的相關不良反應，包括疼痛、潰瘍和瘙癢等。

1.4.2 客觀評估

①瘢痕厚度，使用多普勒超聲DP-6600數(shù)字超聲診斷成像系統(tǒng)(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)測定瘢痕厚度。②瘢痕硬度，使用皮膚彈性測試儀Cutometer dual MPA580(德國CK公司)評估瘢痕硬度。皮膚彈性測試儀檢測基于吸力和伸展的原理，在被測試表面產(chǎn)生負壓(500 mbar)將皮膚吸至特定探頭中，并使用光學系統(tǒng)估算皮膚被吸入的深度[14]。③瘢痕色沉，利用皮膚黑色素及紅斑檢測儀Mexameter MX 18(德國CK公司)對瘢痕色素沉著進行檢測。該設備基于光譜吸收原理，通過測定特定區(qū)域?qū)μ囟úㄩL光的反射與吸收來測定黑色素含量，結(jié)果以黑色素指數(shù)表示[14]。④瘢痕血流測定，使用激光散斑血流灌注成像儀 PeriCam PSI(瑞典Perimed公司)和Mexameter MX 18(德國CK公司)檢測瘢痕的血液供應的變化。PeriCam PSI系統(tǒng)利用785 nm的激光波長，基于激光散斑對比分析(Laser speckle contrast analysis，LASCA)技術，實現(xiàn)實時血流動態(tài)成像監(jiān)測[15]。Mexameter MX 18則通過光譜吸收原理測定血紅蛋白量，結(jié)果以紅斑指數(shù)表示[14]。

檢測方法：沿瘢痕長軸選取近端1/3、中點、遠端1/3等3個測量點，分別進行上述測量，重復3次取平均值。然后計算3個檢測點的平均值，作為瘢痕的整體評價結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

31例患者均完成本研究，無退出病例?；颊咂骄委煷螖?shù)為1.39(1～3次)。平均單次治療能量為4 481.22 J(388～17 536 J)，平均單次治療功率為4 W(3～6 W)。平均隨訪時間為7.2個月(6～12個月)。

左：治療前；右：治療1年后Left: Before treatment; Right: 1 year after laser treatment圖1 典型病例：肩部瘢痕疙瘩接受光纖治療Fig. 1 Typical case: keloid on shoulder treated by 1 470 nm diode laser

2.2 客觀評估(圖2)

瘢痕厚度檢測發(fā)現(xiàn)，治療后6個月時瘢痕厚度平均減少(0.2±0.153)cm(P<0.001)。其中，增生性瘢痕厚度減少21.66%(P<0.001)，瘢痕疙瘩減少21.5%(P<0.001)。

A：瘢痕厚度；B：瘢痕硬度；C：黑色素指數(shù)；D：血流變化。A: Thickness; B: Firmness; C: Melanin index; D: Perfusion.圖2 病理性瘢痕治療前后客觀指標評價Fig. 2 Objective evaluation of pathological scars before and after treatment

瘢痕硬度檢測選用R0與Q0兩個指標(R0和Q0可綜合表示彈性變形能力，兩者與皮膚硬度成反比)。治療后，R0上升了0.016±0.053(0.89%，P<0.05)，Q0上升了1.576±8.556(0.43%，P<0.05)，提示瘢痕的硬度得到了改善。其中，增生性瘢痕硬度指標改善程度更明顯。增生性瘢痕R0上升1.74%(P<0.05)，Q0上升0.72%(P<0.05)。而瘢痕疙瘩R0與Q0只分別改善0.27%(P=0.06)與0.15%(P=0.61)，無明顯統(tǒng)計學意義。

光纖治療對于瘢痕色沉改善有限，利用Mexameter檢測病灶黑色素指數(shù)。治療前為251.413±157.716，治療后6個月時為234.349±90.708，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.308)。瘢痕疙瘩組色沉改善效果優(yōu)于增生性瘢痕組，較治療前改善達10.04%(P<0.05)。

瘢痕血運在治療前后有明顯改善。PeriCam PSI檢測顯示血流灌注量減少了27.418±10.274(P<0.001)，Mexameter檢測紅斑指數(shù)減少了14.099±20.669(P<0.001)。其中，增生性瘢痕的血流灌注顯著降低28.6%，紅斑指數(shù)降低3.37%(P<0.001)，瘢痕疙瘩中的血流灌注顯著降低20.4%，紅斑指數(shù)降低3.17%(P<0.001)。

2.3 主觀評價(圖3)

利用VSS評分總體評價病灶色素沉著、血流、硬度和厚度。結(jié)果表明，1 470 nm光纖治療可顯著減少血液供應，減少厚度并減輕病灶的硬度。增生性瘢痕組的總VSS評分改善了44%，瘢痕疙瘩組的總VSS評分改善了37.5%(P<0.001)。

A：色素沉著；B：厚度；C：血流；D：硬度。A: Pigmentation; B: Height; C: Vascularity; D: Pliability.圖3 病理性瘢痕接受光纖治療前后VSS評分Fig. 3 VSS score of pathological scars before and after treatment

2.4 不良事件

術后主要不良反應為疼痛、局部腫脹以及瘢痕組織壞死。術后疼痛發(fā)生率為85.71%，持續(xù)時間(2.19±0.75)d，疼痛程度評分為4.19±1.23，所有患者在治療后均發(fā)生局部腫脹，均可在1周左右消退。局部瘢痕組織壞死率為28.57%，愈合時間為(24.83±12.05)d。治療后部分病例出現(xiàn)一過性色素沉著，但3個月后可自行消退。所有病例中均未出現(xiàn)瘢痕加重或感染。

3 討論

由于病理性瘢痕的發(fā)病機制尚未完全明確，所以仍缺乏確切的根治方法，治療后復發(fā)率高。針對性的治療方式不斷被提出[7-8,10-12]，其中，激光已成為治療增生性瘢痕的重要手段。1983年，Castro等[16]首次應用Nd∶YAG激光治療瘢痕，并提出激光能對病理性瘢痕起到有效防治作用。之后，點陣CO2激光(10 600 nm)與脈沖激光分別被用于選擇性抑制瘢痕膠原蛋白的產(chǎn)生[17]及瘢痕血運[18]，從而抑制瘢痕增生。然而，隨后的研究表明，針對較厚較硬的病理性瘢痕，傳統(tǒng)激光療效有限，且不良反應較多。更有研究提示，在治療后1年的隨訪中[17,19]，瘢痕疙瘩的生長沒有受到顯著抑制。

1 470 nm光纖二極管激光是一種新興的激光手段，使用激光二極管系統(tǒng)LASEmaR 1500作為激光能量源，能量通過直徑為300 μm的裸光纖傳輸。在光纖的定向引導下，激光可深入組織內(nèi)部2～3 mm[20]。此外，該激光器波段接近水的光譜吸收峰值，可產(chǎn)生大量熱量使周圍組織中水分迅速蒸發(fā)，局部細胞溶解、組織壞死，實現(xiàn)靶向性組織消融。

此類光纖激光器目前在其他學科中已有應用，如靜脈曲張[21-22]、前列腺增生[10-11]、鼻甲肥大[23]、肛門直腸瘺[24]以及淋巴水腫的治療等[25]。本中心首次將這種技術用于瘢痕治療[12]，并評估了其在治療病理性瘢痕中的有效性和安全性。我們的前期研究表明，1 470 nm激光可以有效改善感染瘢痕的炎癥狀況，減少瘢痕局部的血流灌注。

Albergel等[26]的研究表明，病理性瘢痕會產(chǎn)生過量的膠原蛋白(主要為Ⅰ和Ⅲ型)和細胞外基質(zhì)，形成纖維化條索，是瘢痕較硬、較厚的主要原因。Miles等[27]提出，三螺旋結(jié)構(gòu)在膠原的穩(wěn)定中極為重要。當膠原蛋白被加熱后，三螺旋結(jié)構(gòu)被破壞，膠原蛋白的拉伸強度和黏彈性從而被改變。研究顯示，膠原蛋白的變性溫度為60～70 ℃，碳化溫度則高于200 ℃[28]，而光纖尖端周圍組織的溫度可達100～200 ℃，這為光纖治療瘢痕提供了理論支持[29]。本研究結(jié)果顯示，在進行光纖激光治療后，瘢痕的硬度有了一定程度的降低(P<0.05)，這提示光纖的熱效應的確可以導致瘢痕膠原蛋白收縮和變性，從整體上改善瘢痕組織的質(zhì)地。然而，增生性瘢痕組硬度改善程度高于瘢痕疙瘩，且瘢痕疙瘩組硬度改善無明顯統(tǒng)計學意義。這提示質(zhì)地改善的程度可能與瘢痕本身的硬度有關。瘢痕疙瘩相較于增生性瘢痕增生更為旺盛，這可能使其質(zhì)地改善更為困難。未來可能可以通過多種激光手段聯(lián)用，實現(xiàn)瘢痕疙瘩顯著的質(zhì)地改善。

激光治療之后色素沉著或色素脫失是最常見的不良反應之一[30-31]。本研究發(fā)現(xiàn)，1 470 nm光纖激光療法并未出現(xiàn)明顯術后色沉，且長期隨訪結(jié)果顯示，光纖治療可以改善瘢痕疙瘩的色素沉著(減少了10.04%)。

病理性瘢痕呈現(xiàn)過度增生的狀態(tài)，成纖維細胞過度增殖，膠原蛋白過度合成。Ogawa等[7,32]發(fā)現(xiàn)，在病理性瘢痕中，血管內(nèi)皮生長因子水平以及血管密度均高于正常組織，提示病理性瘢痕的高代謝狀態(tài)可能由其豐富的血供支持。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后6個月時，瘢痕血流灌注顯著降低(P<0.001)，褪紅效果優(yōu)于脈沖染料激光(治療后1年觀察到瘢痕血流減少)[33]，這可能是由于光纖激光縮短了瘢痕的炎癥期，從而加速了瘢痕成熟。

本研究尚存在一定的局限性。①樣本量較小，且缺少對照組；②本研究中的部分主觀結(jié)果，可能存在觀察者偏倚；③由于瘢痕病灶不斷減小，導致每次實際測量點不同④患者之間的隨訪次數(shù)和干預時間不同。上述不足可能會對結(jié)果產(chǎn)生潛在影響。

綜上所述，1 470 nm光纖二極管激光器在瘢痕減容、改善瘢痕硬度、減少色沉和瘢痕血運等方面取得了令人滿意的結(jié)果。今后的研究應聚焦于最佳治療時機、最佳激光參數(shù)等。同時，今后或可與其他激光器或其他輔助療法進行組合，嘗試獲得更好的治療效果。