侯小玉，鄧方圓，秦亞麗，金明

瞼緣炎（blepharitis）是指瞼緣表面、睫毛毛囊及其腺體組織的亞急性或慢性炎癥。該病具有病程遷延、反復發(fā)作等特點，嚴重者可引起結膜、角膜病變。目前認為瞼緣炎與細菌感染、蠕形螨感染、理化刺激、不良衛(wèi)生習慣和機體抵抗力下降有關，是臨床上常見的眼病之一[1]。本病尚缺乏特異性治療方法，西醫(yī)治療多為局部應用抗生素，若炎癥反復發(fā)作或病情較重時，需加用糖皮質激素、免疫抑制劑治療。這些藥物的不當使用,不僅會破壞眼部正常的微生物生態(tài)，還可能導致耐藥性細菌的產生[2]。而糖皮質激素的長期使用不可避免會帶來的眼壓升高、晶狀體混濁、角膜損傷等副作用[3]。中醫(yī)學認為，本病屬“瞼弦赤爛”“眥帷赤爛”范疇，中醫(yī)治療瞼緣炎具有減少復發(fā)，副作用少等優(yōu)勢[4]。中醫(yī)學指出，“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥”[5]。中醫(yī)眼科使用中藥外治法歷史悠久，目前常用中藥外治法包括中藥溻漬、中藥超聲霧化、中藥熏蒸等[6]。與中藥內治法相比較，這些方法可使中藥直達病所，對于眼表疾病的治療是不可或缺的用藥途徑。這些治療方法還可以根據(jù)病情結合物理冷敷或熱熏，充分發(fā)揮治療作用。本文通過對臨床文獻中治療瞼緣炎的中藥外用方劑進行篩選、挖掘和分析，總結其組方規(guī)律，為運用中藥外治法治療瞼緣炎提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

計算機檢索自建庫至2020 年10 月1 日公開發(fā)表于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WF）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）中藥外治法治療瞼緣炎的臨床文獻。頁面為高級檢索，以主題詞為檢索方式，以“瞼緣炎”or“瞼弦赤爛”or“眥帷赤爛”and“中藥外治”or“外治法”組合進行全文檢索，匹配模式設為精確，其余為默認。

1.2 診斷標準、納入標準與排除標準

診斷標準[7]：（1）瞼弦紅赤,腫脹,睫毛根部有膿泡，結痂皮，清除后可見潰瘍、出血、溢膿，睫毛脫落稀疏，日久形成睫毛亂生、禿睫、瞼弦肥厚、變形。或瞼弦、睫毛根部有鱗屑，無潰瘍無膿點，睫毛脫落可復生。亦有紅赤糜爛僅限于兩眥者；（2）患眼刺癢灼痛，伴有干澀、羞明。

納入標準：（1）有明確的診斷標準和排除標準；（2）干預方式以中藥外治法治療,合并或未合并其他治療且療效總有效率≥85%；（3）有完整的中藥處方組成；（4）療效判定標準明確；（5）病例樣本數(shù)≥20；（6）重復發(fā)表的文獻，僅取1篇。

排除標準：（1）動物實驗、機制的研究分析；（2）文獻內容為評述、個案、綜述、專家評論、會議文獻、回顧性研究。

1.3 中藥規(guī)范化處理

中藥名稱參照《中藥學》[8]和《中華人民共和國藥典》（2020 版）[9]進行規(guī)范，如將“枯礬”統(tǒng)一為“白礬”；“蟬衣”統(tǒng)一為“蟬蛻”；“公英”統(tǒng)一為“蒲公英”等。藥物氣、味、歸經根據(jù)《中藥學》[8]規(guī)范，如“苦參”味苦，性寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經。

1.4 文獻篩選與整理

將檢索文獻統(tǒng)一導入NoteExpress3.2軟件,按上述標準進行查重篩選，符合標準的文獻進行全文下載。該過程由兩位研究者獨立完成，并相互核對。

1.5 方劑錄入與核對

將篩選出的方劑錄入Excel2016表格中后，對中藥的名稱、藥味、藥性、歸經、功效進行上述規(guī)范化處理并匯總，建立中藥外治法治療瞼緣炎數(shù)據(jù)庫。采用雙人錄入模式，一人錄入，一人核對，確保數(shù)據(jù)的準確性。

1.6 統(tǒng)計學方法

將數(shù)據(jù)導入“古今醫(yī)案云平臺（V2.1）”軟件（由中國中醫(yī)科學院中醫(yī)信息研究所提供）中的醫(yī)案數(shù)據(jù)采集模塊，并建立關于瞼緣炎的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。然后進行統(tǒng)計分析與用藥規(guī)律的挖掘，主要包括用藥頻次統(tǒng)計、中藥屬性分析、關聯(lián)規(guī)則分析以及聚類分析。

2 結果

2.1 文獻的篩選

按照文獻檢索策略對目標文獻進行檢索，最終篩選出87首處方。

2.2 藥物頻次分析

對錄入的87首方劑進行“頻次統(tǒng)計”，共涉及中藥90 味，合計出現(xiàn)713 次。其中出現(xiàn)頻次≥10，共22味藥，合計出現(xiàn)529 次，占總數(shù)的74.20%（表1）。其中使用頻次前10的中藥依次為苦參56次（64.37%）、防風46 次（52.87%）、黃柏41 次（47.13%）、黃連36次（41.38%）、白鮮皮35 次（40.23%）、荊芥32 次（36.78%）、地膚子27 次（31.03%）、野菊花26 次（29.89%）、黃芩26 次（29.89%）、蒲公英24 次（27.59%）。對22味高頻藥物進行歸類分析，使用頻次由高到低依次是，清熱燥濕類藥物194次、疏風解表類藥物110 次、清熱解毒類藥物98 次、利水滲濕類藥物61 次、殺蟲止癢類藥物37 次；化濕類藥物12次、補益類藥物17次（表1）。

表1 87首方劑中使用頻次≥10的藥物

2.3 中藥屬性分析

通過對中藥四氣分析可知，位列前4位的是寒、微溫、微寒和溫，占比分別為56.38%、12.48%、11.64%和9.12%（圖1A）。中藥五味分析可知，位列前4 位的是苦味、辛味、甘味和淡味，占比分別為60.87%、36.06%、31.98%和5.19%（圖1B）。對中藥歸經分析可知，位列前4位的是肝經、肺經、膀胱和胃經，占比分別為51.19%、32.82%、32.54%和30.72%（圖1C）。

圖1 中藥屬性分析雷達圖。1A 中藥四氣；1B 中藥五味；1C 中藥歸經

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

采用關聯(lián)規(guī)則分析方法，利用平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方規(guī)律”功能，設置支持度≥0.2，置信度≥0.5，提升度≥1，對中藥配伍的關聯(lián)規(guī)則進行分析。按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3 位分別是“苦參-黃柏”、“苦參-白鮮皮”、“防風-荊芥”。所用中藥中支持度最高的關聯(lián)群是苦參-黃柏；置信度最高的關聯(lián)群是地膚子-黃柏（表2）。

表2 87首處方中同現(xiàn)頻次≥20次的關聯(lián)分析表

2.5 系統(tǒng)聚類分析

以層次聚類方式將頻次≥10次的22味中藥進行歐幾里得、最長距離聚類分析，以橫向聚類圖進行顯示（圖2）。以距離=6進行分組，聚類分析歸為4類中藥。

圖2 高頻藥物橫向聚類圖

3 討論

瞼緣炎在中醫(yī)學屬“瞼弦赤爛”范疇，本病若發(fā)于嬰兒者則名“胎風赤爛”，若發(fā)生于眥部，則稱“眥帷赤爛”。本病以瞼弦紅赤、潰爛、刺癢為特征[10]。《諸病源候論·目病諸候》[11]云：“目眥爛眥候，此由冒觸風日，風熱之氣傷于目，而眥瞼皆赤爛”。其認為“風熱之氣傷于目”而致眥瞼赤爛?！秾徱暚幒穂12]云：“赤爛者土木之正病耳，赤者木中火證，爛者土之濕證。若痰若濕盛者，爛勝赤；若火若燥者盛者，赤勝爛也”。有關“眥帷赤爛”者，《目經大成》[13]云：“此癥眥瞼赤爛，或癢或痛，大略赤屬火，爛屬濕，癢屬風，痛屬熱”。本病或因脾胃濕熱者，外感風邪，上攻瞼弦；或外感風邪，引動心火,風火上炎于目，灼傷瞼眥而發(fā)病。臨床上，將瞼緣炎分為風熱上擾型、濕熱壅盛型、心火上炎3 型，治以祛風、除濕、清熱并重[14]。目前關于中藥外治法治療瞼緣炎在藥味選擇上，尚未有統(tǒng)一標準。本研究深入挖掘當前可檢索到的文獻研究數(shù)據(jù)，探討中藥外治法在瞼緣炎治療中的用藥規(guī)律。

本研究顯示，經歸類中藥外治法治療瞼緣炎的高頻用藥主要歸屬于3 類。第1 類以苦參、黃柏、黃連、白鮮皮、地膚子和黃芩為主，功效主要為清熱燥濕，瀉火解毒；第2 類以防風和荊芥為主，功效主要為疏風解表；第3類以野菊花和蒲公英為主，功效主要為清熱解毒。這反映中藥外治法治療瞼緣炎在原則上與瞼緣炎風、濕、熱邪相搏，循經上攻瞼緣的病因病機相對應。

中藥外治法治療瞼緣炎多用苦寒藥物。從中藥四氣五味理論角度分析，寒性藥能瀉熱，苦味藥能泄熱燥濕，苦寒類中藥通常有清熱瀉火解毒的功效?！盁崾t肉腐，肉腐則為膿”，故瞼緣炎常見局部瞼緣赤腫和潰爛。根據(jù)中醫(yī)“熱者寒之”的理論，應選用苦寒類中藥。雖然瞼緣炎的病因及發(fā)病機制尚未明確，但細菌感染已經被證實是瞼緣炎的一個重要病因[15]。細菌所分泌脂肪酶作用于瞼酯時產生的游離脂肪酸可通過皂化作用形成具有上皮毒性和刺激性泡沫狀產物，引起眼部刺激癥狀。從現(xiàn)代藥理學研究來看，苦寒中藥可能是通過抑制多種致病菌和抑制炎癥反應，來達到治療效果。濕熱邪氣是瞼緣炎的重要致病因素，治療上除了用苦寒類中藥清熱燥濕，還應佐以辛散溫化以助除濕。因為濕熱相合，無形之熱依附于有形之濕邪中,濕不去則熱不除治療濕熱，當先祛濕，濕化則熱隨濕散。

90 味中藥中，歸肝經的藥物比重最高，其次分別是肺經、膀胱經和胃經?！鹅`樞經》[16]曰“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣”。目為肝竅,肝氣直接通達于目，肝氣調和，則氣機調暢，升降出入有序，有利于氣血津液上輸于目，目得所榮養(yǎng)而能發(fā)揮正常的辨色視物功能[17]。肝火上炎或肝膽濕熱熏蒸脾胃，循經上攻瞼弦，可見瞼弦赤爛。肺主表，肺之宣降有序，使目得衛(wèi)氣與津液的溫煦濡養(yǎng)，而衛(wèi)外有權，目亦不病[18]。瞼緣炎風熱上擾型多因肺衛(wèi)不固，風熱外襲，治宜辛涼疏解肺熱。此外，濕邪為瞼緣炎的又一重要病理因素，利濕類中藥多主沉降，入膀胱經。膀胱者，州都之官，津液之府。膀胱氣化功能失常，則水液停潴而上泛與目。此外，膀胱屬足太陽經，主一身之表，易遭外邪侵襲而致眼病[18]。《銀海精微》[19]云：“脾上蘊積濕熱，脾土衰不能化濕，故濕熱之氣相攻，傳發(fā)于胞瞼之間”，認為胞瞼疾病與脾胃濕熱有關。故該病由風、熱、濕所致。治療上應袪風清熱除濕，選用歸肝經、肺經、膀胱、胃經之藥。

研究還顯示，苦參、黃柏、白鮮皮、防風、荊芥是臨床中藥外用方治療瞼緣炎常用的核心藥物。其中支持度最高的關聯(lián)群是苦參-黃柏，使用頻率達33次?！侗静菥V目》云[20]：“苦參、黃柏之苦寒，皆能補腎，蓋取其苦燥濕，寒除熱也。熱生風，濕生蟲，故又能治風殺蟲”。二者味苦性寒相互協(xié)同以清熱燥濕止癢。相關現(xiàn)代藥理學[21-22]研究表明，苦參中含有的生物堿類成分能夠抗菌消炎，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等病原菌均顯示出抗菌效能。而黃柏中生物堿等主要成分具有抗過敏作用、抗氧化作用、抗菌的作用[23]。此外，體外實驗表明苦參、黃柏具有較好的抗蠕形螨活性[24]。近年來，蠕形螨性瞼緣炎受到人們的重視，文獻報道瞼緣炎患者的蠕形螨檢出率達到23.8%～90.0%[25]。然而目前尚缺乏針對該病療效明確的藥物?？鄥?、黃柏抗蠕形螨活性尚未得到臨床試驗證實。未來對其抗螨活性的深入研究將有助于解決蠕形螨性瞼緣炎的治療難題?？鄥⑴c黃柏、白鮮皮合用可增強清熱燥濕殺蟲止癢的功用。再者，風邪為瞼緣炎的主要病理因素之一，《素問·太陰陽明論》[26]言：“傷于風者,上先受之?！憋L為百病之長，并且易與濕、熱諸邪相合為患。目位居高，非風邪不至，所以外障眼病的治療以祛風為先導。防風-荊芥相合為用，既能去除風除濕，又能引藥上達病所。

本研究通過層次聚類結果分析可得，第1 組苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子，此類藥物清熱燥濕，殺蟲止癢，可用于濕熱并重，瞼緣濕爛、劇烈瘙癢癥狀；第2 組防風、荊芥、黃連、黃芩，此類藥物疏風解表清熱，適用于外感風熱者，癥狀輕淺；第3組金銀花、蛇床子、野菊花、蒲公英、蟬蛻，此類藥物清熱解毒力強，適用于瞼緣充血紅腫明顯者。其中金銀花、野菊花、蒲公英可清熱解毒、消癰散結,用于疔瘡癰腫、目赤腫痛,對多種細菌均有抑制作用；蟬蛻入肝經瀉肝火，入肺經祛風熱。第4組白礬、甘草、梔子、蒼術、薄荷、車前子、連翹、茯苓、木通，此類藥物以清熱利濕為主要功效，可用于濕邪偏盛者。4 種分類各有側重，施治于“風”“濕”“熱”之病邪，對應各類臨床表現(xiàn)，應當隨癥加減靈活運用。

綜上，本次數(shù)據(jù)挖掘分析并總結近年來中藥外用方治療瞼緣炎的用藥規(guī)律及配伍特點，進一步證實了瞼緣炎病機特點為風、濕、熱邪相搏，用藥上以祛風清熱除濕止癢為主。所用藥物多性寒，味苦辛，歸經多屬肝、肺、膀胱經三經，并通過數(shù)據(jù)挖掘得出同現(xiàn)頻次最高的關聯(lián)群是苦參-黃柏，期望以此為臨床用藥配伍提供參考依據(jù)。并期望以后能有更完善的標準及優(yōu)質的文獻進一步支持治療用藥決策并且能對中醫(yī)治療進行更多角度多層次的數(shù)據(jù)挖掘。