王 丹，張 薇，鮑蘊琦，蓋楠楠，白偉莉，賀冬冬

陜西省西安市第五醫(yī)院風濕免疫科五病區(qū)，陜西西安 710082

類風濕關節(jié)炎目前在我國的發(fā)病率為0.42%，是一種由多種細胞因子引起的自身免疫疾病，病變累及的部位以小關節(jié)為主[1]。病變關節(jié)主要表現(xiàn)為炎細胞的浸潤、滑膜的增生、血管翳的形成以及由此引發(fā)的軟骨及骨損傷，病情嚴重時會導致關節(jié)變形及活動受限，嚴重影響患者生活及工作[2]。在全球范圍內，類風濕關節(jié)炎的對癥治療及規(guī)范用藥等問題均是研究的熱點，部分類風濕關節(jié)炎患者在病程中始終存在體內炎性反應，并有高水平的自身抗體，致使用藥后仍不能達到緩解標準或使病情穩(wěn)定[3]。托法替布片是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，也是治療類風濕關節(jié)炎的新型藥物，對炎性因子釋放有抑制作用，可促進紅細胞的沉降，可有效緩解癥狀，穩(wěn)定病情[4]。然而，現(xiàn)階段國內關于枸櫞酸托法替布片治療中重度類風濕關節(jié)炎的報道偏少，為進一步了解托法替布片治療類風濕關節(jié)炎的價值，本課題組將本院收治的120例中重度類風濕關節(jié)炎患者納入研究并進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年1—12月收治的中重度類風濕關節(jié)炎患者120例納入研究。其中，男性52例，年齡36～78歲、平均(53.26±2.75)歲，病程1～10年、平均(5.23±0.45)年；女性68例，年齡38～76歲、平均(53.69±2.71)歲，病程1～10年、平均(5.20±0.44)年。男性和女性患者間年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)符合美國風濕病學會(ACR)1987年修訂的類風濕關節(jié)炎分類標準[5]；(2)疾病活動評分(DAS28評分)>3.2分；(3)紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)均高于正常值上限2倍以上；(4)類風濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗-CCP)水平超過正常值上限3倍以上。排除標準：(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等結締組織病；(2)3個月內接受過糖皮質激素治療；(3)目前正接受生物制劑治療；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)過敏體質或有嚴重藥物過敏史者；(6)合并心、腦、血液等系統(tǒng)嚴重疾??；(7)不能配合治療，如患有精神疾??；(8)正在參加其他藥物的臨床試驗?；颊呔鶎Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2方法

1.2.1患者的治療 納入研究的患者均接受健康宣教，以提升治療依從性。在此基礎上，患者口服甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格2.5 mg/片)，每次10 mg，每天1次，持續(xù)用藥12周?？诜蹤此嵬蟹ㄌ娌计?輝瑞公司，注冊證號H20181078，規(guī)格5 mg/片)治療，每次5 mg，每天2次，持續(xù)用藥12周。

1.2.2觀察指標 (1)治療前后的健康評估問卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)和DAS28評分：HAQ-DI的評價包括20個問題，如自己能否穿衣、梳頭、站起來等，每個問題采用1～4分的計分法，1分為毫無困難，2分為稍有困難，3分為很困難，4分為無法完成；總分0～80分。DAS28評分計算法參照文獻[6]，評分越高表明疾病活動程度越高。(2)治療前后的壓痛關節(jié)數(shù)(TJC)和腫脹關節(jié)數(shù)(SJC)。(3)于患者治療前后清晨空腹采集血液標本用于檢測CRP、ESR、超氧化物歧化酶(SOD)水平，同時記錄治療過程中的不良反應。

2 結 果

2.1男、女性患者治療前后HAQ-DI和DAS28評分比較 治療前，男、女性患者間HAQ-DI和DAS28評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。男、女性患者治療后HAQ-DI和DAS28評分均低于治療前(P<0.05)。治療后，男性患者HAQ-DI和DAS28評分均低于女性患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 男、女性患者治療前后HAQ-DI和DAS28評分比較分)

2.2男、女性患者治療前后TJC和SJC比較 治療前，男、女性患者間TJC和SJC比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。男、女性患者治療后，TJC和SJC均少于治療前(P<0.05)。治療后，男性患者TJC和SJC少于女性患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 男、女性患者治療前后TJC和SJC比較個)

2.3男、女性患者治療前后CRP、ESR、SOD水平比較 治療前，男、女性患者間CRP、ESR、SOD水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。男、女性患者治療后，CRP、ESR、SOD水平均低于治療前(P<0.05)。治療后，男性患者CRP、ESR、SOD水平均低于女性患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 男、女性患者治療前后相關指標比較

2.4男、女性患者不良反應發(fā)生率比較 男性與女性不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 男、女性患者不良反應發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

類風濕關節(jié)炎是一種表現(xiàn)為慢性滑膜炎癥并逐漸導致關節(jié)破壞和組織損傷的自身免疫性疾病。B細胞、T細胞、巨噬細胞、軟骨細胞、破骨細胞和滑膜細胞的相互作用以及大量細胞因子的釋放觸發(fā)了該病的典型免疫炎性反應過程[7]。類風濕關節(jié)炎患者在疾病活動期，體內往往存在高水平的炎性反應；對這些患者進行血清學檢測時，其RF及抗-CCP往往也處于高水平，而高水平的RF及抗-CCP是預后不良和關節(jié)致殘的危險因素。已有的研究證實，抗-CCP及RF水平是預測類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)損傷的重要指標，與骨質侵蝕相關，RF及抗-CCP水平越高則骨質破壞程度越大[8]。一些患者由于及時的治療及規(guī)范用藥可逐漸緩解炎癥，使病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。但仍有部分患者在規(guī)范應用傳統(tǒng)合成甲氨蝶呤、來氟米特及生物制劑等情況下病情始終不能達到緩解標準，甚至自身抗體水平居高不下，這些都將嚴重影響類風濕關節(jié)炎患者的生活質量[9]。因此，必須進一步尋找更為有效的治療手段。

至今，類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制并未完全明確，但可以肯定的是細胞因子在其中扮演著非常重要的角色[10]。有研究指出，細胞因子作用于病灶部位，使得滑膜細胞發(fā)生變化，引起免疫失衡，誘發(fā)炎性反應，導致滑膜增生[11]。另有報道指出，JAK激酶及其下游的效應器、信號轉導及轉錄激活蛋白形成了重要的細胞因子信號傳導途徑JAK-STAT通路，而該通路是細胞增殖、分化、凋亡等過程的核心，因此在治療類風濕關節(jié)炎時應該將該通路視為新的靶標[12]。托法替布于2017年3月經國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準用于治療中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎，中華醫(yī)學會風濕病學分會也在《2018年中國類風濕關節(jié)炎診療指南》中指出，對于使用傳統(tǒng)合成型改善病情的抗風濕藥物(DMARDs)治療無法達標的活動性類風濕關節(jié)炎患者，推薦使用傳統(tǒng)合成型DMARDs聯(lián)合靶向合成型DMARDs進行治療(如JAK抑制劑托法替布)[13]。由此可見，托法替布作為類風濕關節(jié)炎的靶向治療藥物受到許多學術組織、醫(yī)生及患者的重視。全球已有多項臨床試驗證實托法替布與安慰劑組相比可緩解臨床癥狀，但其對病情改善評估指標RF、抗-CCP的作用研究較少。本研究顯示，中重度內風濕患者經枸櫞酸托法替布片治療后HAQ-DI和DAS28評分以及TJC、SJC均低于或少于治療前(P<0.05)，說明托法替布片的應用能夠減輕關節(jié)壓痛和腫脹，降低疾病活動度，從而降低對日常生活的影響；男性患者治療后HAQ-DI和DAS28評分以及TJC、SJC均低于或少于女性患者(P<0.05)，說明該藥物針對男性患者的效果更好。托法替布片屬于JAK通路抑制劑，對多種炎性細胞因子之間的信號傳導具有阻斷作用，使其能夠作用于病灶，促進疾病的逐漸恢復，因此其應用所取得的效果較理想[14]?；颊咧委熀?，CRP、ESR、SOD水平均低于治療前(P<0.05)，表明托法替布片的應用能夠促進上述指標的改善。托法替布片是一種新型的用于治療類風濕關節(jié)炎的藥物，用藥后能夠抑制激酶磷酸化，使得患者下游炎性因子的合成減少，進而促進相關炎性因子的水平快速下降，可在短時間內降低ESR[15]。在安全性方面，男性的不良反應發(fā)生率與女性相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。托法替布片可以作為治療類風濕關節(jié)炎的理想藥物，可以成為其他生物抑制劑反應不佳時的治療手段。

綜上所述，在類風濕關節(jié)炎的臨床治療中，枸櫞酸托法替布片的應用效果明顯，可減輕疾病活動評分，緩解壓痛和關節(jié)腫脹，促進炎性因子、SOD等指標的改善，具有較高的應用及推廣價值。