王雪婷 林 琳 郭芮彤 徐家根 吳萌萌 王 翔

1.南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院 南京市口腔醫(yī)院藥學部，江蘇南京 210000；2.南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院 南京市口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，江蘇南京 210000

口腔扁平苔蘚是一種與自身免疫相關(guān)的慢性炎癥疾病，臨床表現(xiàn)多樣[1-2]，病變多發(fā)于口腔頰、舌等黏膜組織，惡變率較高，已被世界衛(wèi)生組織列為癌前狀態(tài)[3-4]。其中糜爛型口腔扁平苔蘚（erosive oral lichen planus，EOLP）因反復性、潛在惡變性等特點成為臨床治療難題[5]。西醫(yī)治療EOLP 一般采用激素、維A 酸類、免疫調(diào)節(jié)劑等，此類治療方法雖短期有效，但根治率低，不良反應多，復發(fā)率較高。近年來，中藥治療EOLP 已頗有成效，但中藥治療存在配伍復雜、用藥多樣及散在不集中等問題，影響療效及安全性。為此，可使用數(shù)據(jù)分析技術(shù)對治療EOLP 的中藥應用規(guī)律進行探究，以為臨床辨證治療及新方研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫，以“糜爛型口腔扁平苔蘚”“EOLP”“口糜”“中藥”等為檢索詞，檢索時限為建庫至2020 年6 月收錄的所有文獻。

1.2 數(shù)據(jù)納入與排除標準

納入標準：采用中藥治療EOLP，且主治清楚、組方完整的方劑，若對基礎方進行隨證加減只保留基礎方。排除標準：①重復發(fā)表的文獻，同一中藥處方發(fā)表多篇文章僅納入1 篇時間在先者；②綜述、臨床總結(jié)、動物實驗、理論探討；③外用制劑、局部注射制劑及中成藥文獻。經(jīng)歸納整理共納入74 篇文獻，依據(jù)《中華人民共和國藥典》（2015 版）[6]、《中藥學》（第2 版）[7]對納入文獻方劑中的中藥名稱和類別進行規(guī)范化處理。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與處理

運用Excel 2013 將篩選方劑的中藥錄入建立數(shù)據(jù)庫[8]，對中藥的藥名、歸經(jīng)、性味及類別進行用藥頻次、頻率分析；運用SPSS Modeler 18.0 中Apriori 算法建模，對高頻中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥10%，置信度≥90%，最大前項數(shù)2），并繪制核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖（支持度≥10%，置信度≥90%）；運用SPSS Statistics 24.0 對高頻中藥進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥使用情況

共納入83 首中藥處方，涉及141 味中藥，累計頻次1026 次，高頻中藥（用藥頻次≥8 次）共37 味。見表1。

表1 治療糜爛型口腔扁平苔蘚處方中高頻中藥分布

2.2 中藥藥性、藥味、歸經(jīng)及高頻中藥類別分布情況

藥性以寒性居多；藥味主要為甘味，其次為苦、辛味；歸經(jīng)共涉及12 經(jīng)，主要以歸肝、肺、胃、脾為主，見圖1。高頻中藥按照類別分為15 類，見圖2。

圖1 治療糜爛型口腔扁平苔蘚中藥性味、歸經(jīng)分布趨勢圖

圖2 治療糜爛型口腔扁平苔蘚高頻中藥類別分布

2.3 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

挖掘到38 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則6 條，3 種藥物的藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則32 條，見表2。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖見圖3，大黃-薏苡仁、澤瀉-大黃、澤瀉-桃仁等為粗線連接。

圖3 核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

表2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 高頻中藥聚類分析

選用頻次≥8 次的高頻中藥聚類分析，共得到6 個聚類組，分別是：組1，知母、梔子、香附、熟地黃、柴胡、枸杞子、麥冬、白鮮皮；組2，陳皮、白術(shù)、茯苓；組3，山藥、澤瀉、薏苡仁、黃柏、黃連、石膏、厚樸、半夏、白花蛇舌草、野菊花、藿香、連翹；組4，大黃、蒲公英、黃芪、玄參、白芍、黃芩；組5，桃仁、紅花、川芎、丹參、金銀花、赤芍；組6，牡丹皮、當歸、地黃。見圖4。

圖4 治療糜爛型口腔扁平苔蘚高頻中藥聚類樹狀圖

3 討論

依據(jù)EOLP 臨床特點與皮損特征，可將其歸至中醫(yī)學的“口破”“口糜”范疇[8]。其病機包括如下幾種：①情志不暢、氣機失和、氣滯血瘀、內(nèi)火上炎、局部血流受阻，致邪毒蘊聚于肌膚腠理之間，從而形成口腔局部病損；②脾胃濕熱、外感熱邪、入里化火或飲食不節(jié)，損傷脾胃而致濕熱內(nèi)蘊，納化失常，久而積滯生熱，濕郁化火，脾開竅于口，濕熱與火熏灼口腔引發(fā)本病癥[9]。根本病機為本虛標實，脾氣虛弱為其本，濕熱血瘀為其標，脾主運化水濕，若脾臟功能失常，則水濕停滯，水濕浸漬與熱邪相互搏結(jié)，蘊于肌膚黏膜，而致糜爛、水皰、潰瘍等癥。

頻數(shù)分析中以當歸、地黃、甘草、牡丹皮、黃芩、赤芍用藥頻次最高。當歸柔肝止痛、補血活血；地黃養(yǎng)陰生津；甘草補益脾氣、解毒和中；牡丹皮清熱活血散瘀[10]；黃芩清熱解毒、燥濕、瀉火解毒；赤芍活血化瘀止痛、清熱涼血，上述中藥多歸類于清熱涼血藥、補虛藥、清熱燥濕藥，符合EOLP 的病因病機。此外，現(xiàn)代藥理學研究表明，當歸、地黃、黃芩能提高網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能，加強單核巨噬細胞吞噬作用，可增強機體免疫力，避免本病反復發(fā)作。同時，當歸對已形成沉積的抗原抗體復合物還具有促進吸收和消除的作用，利于組織修復。赤芍、當歸亦能降低血液黏稠度，改善毛細血管通透性以及微循環(huán)[11]，有助于口腔黏膜損害的修復。上述作用可能是此類中藥治療EOLP 的關(guān)鍵所在。

中藥的性味歸經(jīng)結(jié)果顯示，藥味以甘、苦味為主?？啵逍够馃?、燥濕，多用于濕熱蘊結(jié)、寒濕滯留等病證，EOLP 尤其是表現(xiàn)為脾虛濕熱型的病患往往濕熱蘊結(jié)，需解毒降火、驅(qū)邪解熱，苦則能清熱瀉火、堅固營陰。甘，滋補和中、調(diào)和藥性及緩急止痛，EOLP 表現(xiàn)為氣血虧虛證的，一般需益氣養(yǎng)血，甘則能調(diào)和脾胃、營血、扶助正氣。藥性以寒性為主，EOLP 的病機為肝郁氣滯、氣郁化火，濕熱與火熏灼口腔引發(fā)本病癥，故應多用寒性藥解毒、降火。歸經(jīng)以歸肝經(jīng)居多。肝有調(diào)暢臟腑氣機、調(diào)理情志的功能，若情志不遂，肝失疏泄，導致相應臟腑功能失調(diào)，內(nèi)熱蘊積，火熱上蒸可致口腔破潰糜爛出血，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實EOLP 患者焦慮、抑郁水平較高[12]，臨床上情志焦慮抑郁常見于肝郁氣滯、肝郁脾虛等證，肝被認為是情志因素致病機制的核心之一，表明肝與EOLP 的病理演變密切相關(guān)。

二項關(guān)聯(lián)分析顯示，支持度最高的藥對為地黃-枸杞子，地黃為清熱涼血藥，能夠益陰愈瘡、養(yǎng)陰生津，枸杞子滋補肝腎，兩藥配伍具有清熱涼血、益氣養(yǎng)陰之功，如愈瘍止痛湯[13]含此配伍。藥對牡丹皮-薏苡仁中，薏苡仁健脾利濕，滲濕排膿[13]，牡丹皮可泄血中伏火、清熱活血，兩者配伍具有活血化瘀、清熱利水的功效，如疏肝健脾方[14]含此配伍。三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度較高的藥組：黃芩-牡丹皮-當歸、黃芩-地黃-當歸、黃芪-牡丹皮-當歸等，此類配伍為黃芩、當歸與清熱涼血藥聯(lián)用，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；當歸補血活血、柔肝止痛，與清熱涼血藥諸藥合用，共奏疏肝健脾、滋陰降火、活血通絡之效，如逍遙散[14]和清熱化瘀解毒湯[15]有此配伍。藥組黃芪-牡丹皮-當歸，黃芪補脾肺之氣，以益生血之源，諸藥合用具有祛邪扶正、活血化瘀之功，如化瘀清熱湯[16]含此配伍。上述藥組中均含有清熱涼血藥、活血化瘀藥，與EOLP 脾氣虛弱為其本、濕熱血瘀為其標的根本病機相一致。

聚類分析組方1 中知母清熱瀉火；麥冬養(yǎng)陰生津；白鮮皮、地黃、梔子聯(lián)用清熱解毒，消腫止痛；柴胡、香附疏散退熱，疏肝行氣；枸杞子滋補肝腎。諸藥合用具有養(yǎng)血健脾、疏肝清熱的功效[17]。組方2 中陳皮調(diào)氣理氣，健脾燥濕；白術(shù)益氣健脾；茯苓健脾補中，清熱利水。諸藥合用具有疏肝理氣、健脾和胃的作用，此方多見于疏肝健脾方[18-20]等方劑。組方3 中黃柏、黃連、石膏清熱燥濕，瀉火解毒；薏苡仁、厚樸及藿香燥濕健脾；山藥、澤瀉補益肝腎；白花舌蛇草清熱利尿，消腫止痛；半夏辛溫燥濕；連翹清熱解毒，消腫散結(jié)；野菊花對皮膚霉菌有抗菌作用。諸藥合用共奏清熱解毒、散結(jié)消腫止痛之功。組方4 中蒲公英、大黃清熱解毒；黃芪、玄參益氣養(yǎng)陰扶正；黃芩清熱解毒祛濕；白芍平肝止痛。諸藥合用具有養(yǎng)陰清熱的功效[21]。組方5 中紅花、桃仁活血化瘀；金銀花清熱解毒；丹參、赤芍、川芎活血散瘀通絡。諸藥合用具有清熱化瘀涼血的功效，此組方多見于活血化瘀方[22-23]等方劑中。組方6 中地黃益陰愈瘡，養(yǎng)陰生津；當歸、牡丹皮活血通絡，散瘀止痛。諸藥合用具有養(yǎng)陰生津、活血祛瘀的功效[24-25]。依據(jù)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可較客觀地分析中藥治療EOLP的應用規(guī)律，為新方劑或中成藥的開發(fā)及應用提供理論依據(jù)，但其結(jié)果僅是對臨床數(shù)據(jù)的提煉，具有一定的局限性，應根據(jù)患者的病情進行科學加減，以保證個體化治療。