王 艷，張惠莉

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 青海 西寧 810000)

上個(gè)世紀(jì)90年代，DCCT試驗(yàn)首次證明了強(qiáng)化控制血糖可有效降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。此后，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了此結(jié)論。如今，血糖監(jiān)測(cè)已貫穿于糖尿病治療和療效評(píng)估的全過程，成為糖尿病管理的重要組成部分。而為了滿足“以患者為中心”的個(gè)體化血糖管理需求，血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)和手段也在飛速發(fā)展。其中，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring, CGM)技術(shù)因其可提供全面、連續(xù)、可靠的全天血糖信息，則成為了傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法的一種有效補(bǔ)充[2]。伴隨近年來CGM的推廣應(yīng)用以及對(duì)其監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究分析，也衍生了許多評(píng)估血糖控制的新指標(biāo)[3]。其中，血糖的目標(biāo)范圍時(shí)間(time in range, TIR)因與糖尿病患者的生活方式和心理狀態(tài)息息相關(guān)而成為重要觀察指標(biāo)之一[4]。并且，已有研究表明，TIR可預(yù)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，以及妊娠糖尿病患者結(jié)局。本文將圍繞糖尿病患者TIR臨床應(yīng)用價(jià)值的研究進(jìn)展，對(duì)TIR的定義及范圍、控制目標(biāo)以及在糖尿病患者血糖管理中的定位等幾方面進(jìn)行綜述。

1 TIR的出現(xiàn)和定義

目前糖化血紅蛋白(HbA1c)是公認(rèn)的評(píng)估血糖控制水平的金標(biāo)準(zhǔn)，也是糖尿病慢性并發(fā)癥的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)；但HbA1c僅反映了既往2～3個(gè)月的平均血糖水平，在評(píng)估血糖的及時(shí)性和變異性等方面仍有不足[5]。此外，HbA1c值可能會(huì)受到貧血、血紅蛋白病、妊娠等情況的影響，有時(shí)并不能準(zhǔn)確反映血糖的平均值[6]。CGM的出現(xiàn)，為患者提供更直接的、連續(xù)的、全面的血糖數(shù)據(jù)，可以更直觀的觀察到患者的血糖變異性和每日概況，進(jìn)一步提高了臨床評(píng)估血糖變異性和識(shí)別低血糖及高血糖的能力。研究者們也在進(jìn)一步探索中發(fā)現(xiàn)了許多可以準(zhǔn)確反映血糖控制的指標(biāo)，如平均血糖、預(yù)估HbA1c、血糖變異性和TIR[7]等。其中，血糖變異性等參數(shù)是抽象的，而TIR則更加直觀，也更容易被患者理解。Runge等[4]的一項(xiàng)對(duì)3 461例糖尿病患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，TIR為僅次于飲食以外，會(huì)對(duì)糖尿病患者日常生活產(chǎn)生最大影響的因素。另外，近期一項(xiàng)納入了4 268例糖尿病患者的研究也發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者選擇某種治療方案的最大動(dòng)因就是達(dá)到最佳TIR的控制目標(biāo)，而在2型糖尿病患者中，這一因素也位居第三[8]。

TIR是指血糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)(通常為3.9～ 10.0 mmol/L)的時(shí)間，一般以百分比表示。在臨床中還需要對(duì)低于目標(biāo)血糖范圍時(shí)間(time below range，TBR)，以及高于目標(biāo)血糖范圍時(shí)間(time above range, TAR)進(jìn)行定量，從而為臨床評(píng)估提供更全面的數(shù)據(jù)指標(biāo)[7]。值得思考的是，TIR的目標(biāo)血糖值(3.9～10.0 mmol/L)，是比非糖尿病的人群更廣泛的血糖范圍。通常我們認(rèn)為不伴糖尿病的人群血糖值在3.9～7.8 mmol/L之間[9]。最近國(guó)外的一項(xiàng)收集了84萬余例非糖尿病人群的研究中，其隨機(jī)血糖5%和95%的中位數(shù)分別為4.6 mmol/L、6.8 mmol/L[10]。而TIR的目標(biāo)上限一般設(shè)定為10.0 mmol/L，這與糖尿病患者餐后血糖峰值的推薦目標(biāo)上限是一致的。TIR的目標(biāo)下限(3.9 mmol/L)反映了低血糖定義的上限，也就是通常胰高血糖素等激素開始釋放的點(diǎn)[10]。因此，雖然TIR目標(biāo)閾值較正常血糖閾值的上下限更為擴(kuò)大，但這樣卻更有臨床應(yīng)用價(jià)值。而關(guān)于TAR和TBR的測(cè)定，高血糖癥被細(xì)分為1級(jí)(血糖10.1～13.9 mmol/L)和2級(jí)(血糖>13.9 mmol/L)，同樣的，低血糖被細(xì)分為1級(jí)(血糖3.0～3.8 mmol/L)和2級(jí)(血糖<3.0 mmol/L)[7, 9]。將低血糖和高血糖癥劃分為不同的水平是最近國(guó)際共識(shí)的一致建議，因?yàn)檠?3.0 mmol/L可能會(huì)出現(xiàn)意識(shí)喪失、嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的不良后果[9, 11]，血糖>13.9 mmol/L則會(huì)增加糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，增加慢性并發(fā)癥的可能性[9]。另外在妊娠糖尿病患者中，TIR目標(biāo)的血糖閾值上限通常設(shè)定為7.8 mmol/L，這點(diǎn)取自妊娠糖尿病患者餐后1小時(shí)的血糖目標(biāo)值[12]，而下限則基于近期的臨床試驗(yàn)的安全水平，定為3.5 mmol/L[7, 13-14]。

然而，雖然TIR定義為血糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間，但糖尿病患者在目標(biāo)范圍以上和以下的時(shí)間顯然是不會(huì)相對(duì)稱的[15]。因?yàn)樘悄虿』颊咴诔霈F(xiàn)一些急性并發(fā)癥前，血糖高于目標(biāo)上限的可能性更大，高血糖出現(xiàn)的次數(shù)也就更多。因此，TIR在很大程度上可能是由高血糖的程度和時(shí)間決定的。在許多臨床實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，TIR與HbA1c呈負(fù)相關(guān)。Vigersky等[16]在整合了多篇關(guān)于HbA1c和TIR的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)參數(shù)之間存在高度負(fù)相關(guān)性，TIR每發(fā)生10%的絕對(duì)變化，HbA1c變化為0.8%。同樣地，近期一項(xiàng)回顧性研究選取了530例1型糖尿病患者或經(jīng)胰島素治療的2型糖尿病患者，對(duì)其進(jìn)行至少2周的CGM監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，受試者的HbA1c水平與TIR之間呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)(TIR每變化10%，HbA1c變化0.7%)[17]。

同時(shí)，考慮到TIR對(duì)低血糖相對(duì)不敏感，所以在討論TIR時(shí)，將代表低血糖的時(shí)間和程度的指標(biāo)TBR一起納入討論就顯得格外重要。近年，將高血糖和低血糖的指標(biāo)結(jié)合起來作為血糖控制指標(biāo)的好處也得到了越來越多的關(guān)注[18]。在2015年的會(huì)議上，首次強(qiáng)調(diào)了將TIR與低血糖時(shí)間指標(biāo)相結(jié)合的實(shí)用性[19]。而如今的CGM系統(tǒng)便可以將TIR和TAR、TBR以柱狀圖的形式表現(xiàn)出來[20]，這有助于患者對(duì)自己的血糖情況有可視化的理解，也更方便醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行更個(gè)體化的指導(dǎo)。

2 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性

研究證明，TIR可以預(yù)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Lu等[21]就在對(duì)3 262例2型糖尿病患者收集的連續(xù)3天的CGM數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，在對(duì)年齡、性別、BMI、糖尿病病程、血壓、血脂和HbA1c等進(jìn)行校正后，TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的所有階段均呈負(fù)相關(guān)，最高四分位數(shù)TIR與較最低四分位數(shù)患者相比，發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)降低了47%，輕度非增殖性DR風(fēng)險(xiǎn)降低44%，中度非增殖性DR風(fēng)險(xiǎn)降低62%，威脅視力的DR風(fēng)險(xiǎn)降低47%。雖然TIR與DR的相關(guān)性在進(jìn)一步校正血糖波動(dòng)參數(shù)后有所下降，但TIR與所有階段DR的相關(guān)性仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，近年有研究分析了參與DCCT患者的TIR與降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的數(shù)據(jù)，在研究過程中，受試者每3個(gè)月進(jìn)行1天的7點(diǎn)血糖檢測(cè)，盡管沒有借助CGM設(shè)備，研究人員也根據(jù)7點(diǎn)血糖計(jì)算出TIR，并發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%，受試者視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)率就增加64%，出現(xiàn)尿微量白蛋白的危險(xiǎn)率增加40%[22]。而Mayeda等[23]則對(duì)糖尿病腎病患者的TIR與其并發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在TIR>70%的患者中DPN患病率為43%，在TIR<70%的患者中DPN患病率為74%，對(duì)年齡、性別和種族等因素進(jìn)行校正后，DPN患病率與TIR仍呈負(fù)相關(guān)。雖然以上研究顯示了TIR與糖尿病微血管病變、周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性，但目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不夠充分，仍需要更多的臨床研究來進(jìn)一步證明。

3 TIR在糖尿病患者中的控制目標(biāo)

在2019年發(fā)布的關(guān)于TIR的國(guó)際共識(shí)中，為TIR、TBR和TAR等指標(biāo)制定了指導(dǎo)方針，簡(jiǎn)而言之，目前還沒有足夠的證據(jù)證明針對(duì)1型和2型糖尿病患者分別設(shè)置單獨(dú)的目標(biāo)是合理的，但對(duì)于大多數(shù)糖尿病患者而言，建議使用TIR >70%，血糖<3.9 mmol/L的TBR應(yīng)控制在4%，血糖<3.0 mmol/L的TBR應(yīng)控制在1%作為目標(biāo)[7]。

另外，共識(shí)也提到了糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)該是個(gè)體化的，并指出TIR每增加5%都與患者臨床獲益增多相關(guān)[7]。而對(duì)于老年人或較高低血糖風(fēng)險(xiǎn)人群，建議采用更寬松、更強(qiáng)調(diào)降低TBR的目標(biāo)[7]。對(duì)于1型糖尿病孕婦，建議采用單獨(dú)的、具有較低的TIR閾值的目標(biāo)，但目前還沒有足夠證據(jù)提供關(guān)于2型糖尿病妊娠期或妊娠糖尿病患者應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)[7]。如今，臨床對(duì)CGM的使用和對(duì)TIR指標(biāo)的研究都逐步增加，雖然TIR共識(shí)的目的是制定目標(biāo)，為臨床血糖管理和研究中解讀CGM數(shù)據(jù)提供指導(dǎo)，即使這些建議是及時(shí)和必要的，但也應(yīng)根據(jù)不斷變化的證據(jù)來采納這些建議。

4 TIR在血糖管理中的定位

TIR在一定程度上反映了平均血糖的變化水平[24]，與HbA1c等傳統(tǒng)的血糖控制指標(biāo)類似，醫(yī)護(hù)人員及患者也需要對(duì)TIR進(jìn)行相應(yīng)的定位。其實(shí)，在糖尿病患者的血糖控制及管理中，TIR并不能取代HbA1c，但卻可以對(duì)糖尿病患者血糖控制情況的進(jìn)行更全面的補(bǔ)充，以此讓醫(yī)護(hù)人員和患者對(duì)血糖的波動(dòng)情況有一個(gè)更全方位的了解。眾所周知，HbA1c反映的是患者近3個(gè)月的平均血糖，而更短時(shí)間內(nèi)的血糖變化水平就可以用TIR來表示，同時(shí)還可以對(duì)短期內(nèi)的劇烈血糖波動(dòng)情況進(jìn)行反饋[9]。此外，TIR已被證實(shí)可以影響糖尿病患者日常生活的質(zhì)量[4]，所以TIR的結(jié)果可能與患者真正的血糖水平有更強(qiáng)的相關(guān)性，甚至影響最后的血糖結(jié)果[9]。而且，對(duì)TIR的討論也為研究者提供了一個(gè)新思路，去探索在不同程度和時(shí)間低血糖情況下患者的平均血糖水平(即TBR)。同時(shí)，也有越來越多的證據(jù)表明，TIR的增加與妊娠糖尿病患者血糖控制及出現(xiàn)新生兒低血糖、巨大兒、難產(chǎn)兒等結(jié)局的改善有關(guān)[25]。當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)慢性腎臟病或血紅蛋白病等情況時(shí)，HbA1c的水平可能并不能代表真正的平均血糖，此時(shí)TIR可能是有用的，不過，目前還缺乏這些人群的具體研究數(shù)據(jù)，當(dāng)然也存在像氨基果糖或糖化白蛋白等不需要使用CGM的測(cè)定指標(biāo)，來彌補(bǔ)HbA1c和平均葡萄糖之間的不對(duì)等關(guān)系[26-28]。當(dāng)然，在這種情況下，其他CGM指標(biāo)在個(gè)性化控糖方面可能與TIR一樣有效。

5 TIR作為主要血糖控制指標(biāo)的可能問題及發(fā)展方向

目前，臨床廣泛應(yīng)用TIR作為血糖控制指標(biāo)仍存在一些障礙：①由于CGM的設(shè)備成本過高，多數(shù)糖尿病患者并不使用CGM技術(shù)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)；②CGM設(shè)備佩戴時(shí)間過長(zhǎng)、佩戴過程繁瑣、皮膚的不良反應(yīng)等因素也限制了TIR的應(yīng)用[29-30]；③CGM技術(shù)在新發(fā)成人糖尿病患者中的使用率較低，如何提高CGM技術(shù)的可接受度，也是一個(gè)重要挑戰(zhàn)[31]；④在多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道中，由于研究人員只分析了患者每日7點(diǎn)血糖或回顧3日內(nèi)的CGM數(shù)據(jù)，所以目前還沒有足夠的證據(jù)將TIR降低與糖尿病慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高聯(lián)系起來[21-22]；⑤一般，大部分使用CGM的人會(huì)持續(xù)佩戴設(shè)備，而研究顯示，使用CGM所獲得的效益會(huì)隨著其設(shè)備佩戴頻率的增加而增加[32]。不過盡管現(xiàn)在推薦以14天為周期計(jì)算CGM值，但其用于預(yù)測(cè)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的最佳時(shí)間周期目前仍不清楚[7]。相反的，還有許多人間歇佩戴CGM裝置，而關(guān)于TIR在間歇佩戴和連續(xù)佩戴時(shí)的臨床應(yīng)用是否存在差異也尚不明確；⑥絕大多數(shù)CGM系統(tǒng)測(cè)量的是組織間液的葡萄糖濃度，其并不能代表真實(shí)的血漿葡萄糖濃度，這一監(jiān)測(cè)特點(diǎn)是否也會(huì)影響TIR的可靠性，仍需更多的臨床研究來明確；⑦目前無論使用哪種CGM裝置，如何使用，建議的TIR閾值和目標(biāo)都是相同的，未來關(guān)于應(yīng)用不同CGM裝置及不同的使用方法，是否對(duì)應(yīng)不同的TIR范圍，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證；⑧在將來的臨床工作中，如何更好地了解TIR在2型糖尿病管理中的定位，并確定可實(shí)現(xiàn)的TIR和TBR在妊娠期及妊娠期糖尿病中的目標(biāo)，也是需要進(jìn)一步探討的地方；⑨除TIR外，還有綜合葡萄糖五角(CGP)[33]、血紅蛋白糖化指數(shù)[34]、血糖變異性百分比(GVP)[35]，其他血糖波動(dòng)性指標(biāo)[19]，或更復(fù)雜的綜合風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)[36]等新興血糖控制指標(biāo)，但這些方法的綜合優(yōu)勢(shì)是否已經(jīng)超過其臨床使用的限制性，仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。同樣，無論是TIR還是這些其他替代指標(biāo)都沒有顯示出它們?cè)陬A(yù)測(cè)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)方面比單獨(dú)使用HbA1c更有效。

未來隨著CGM技術(shù)的不斷發(fā)展，希望會(huì)有創(chuàng)傷更小、更便宜、體積更小甚至可植入體內(nèi)且不影響外觀的設(shè)備出現(xiàn)，讓更多的患者愿意也有能力使用CGM設(shè)備。而隨著CGM設(shè)備的更廣泛應(yīng)用，可以有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來驗(yàn)證TIR在糖尿病患者血糖控制方面的優(yōu)勢(shì)，為TIR成為主要血糖控制指標(biāo)之一提供依據(jù)。另外，就像Cryer[18]曾提出將HbA1c目標(biāo)與醫(yī)源性低血糖風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來，同樣的，臨床醫(yī)師也應(yīng)該為糖尿病患者制定更個(gè)性化的TIR閾值和目標(biāo)，從而降低醫(yī)源性低血糖在TIR應(yīng)用中的發(fā)生率，使TIR成為實(shí)用性與全面性兼?zhèn)涞闹饕靥侵笜?biāo)。

6 小結(jié)

綜上所述，如今“以患者為中心”的血糖管理要求已深入人心，而CGM技術(shù)恰好給糖尿病患者提供了絕佳的個(gè)體化血糖管理機(jī)會(huì)，TIR作為評(píng)價(jià)血糖控制水平的新指標(biāo)，為進(jìn)一步優(yōu)化、完善當(dāng)前以HbA1c為主導(dǎo)的血糖評(píng)價(jià)體系也提供了新的思路，相信未來CGM技術(shù)的繼續(xù)發(fā)展、推廣應(yīng)用，可以將TIR與HbA1c等血糖控制指標(biāo)更緊密的結(jié)合起來，讓糖尿病患者更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療目標(biāo)。