王鳳蕓 石國(guó)鋒 程衛(wèi)國(guó) 徐敏

無(wú)錫市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江蘇省無(wú)錫市 214000

癲癇患者由于大腦神經(jīng)元異常癇樣放電導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)不同程度功能損害，其中心血管系統(tǒng)的異常表現(xiàn)發(fā)生頻繁，如心動(dòng)過(guò)速、心率變異性降低、惡性心律失常甚至癲癇猝死［1］。癲癇發(fā)作期心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率在80%～100%。有研究發(fā)現(xiàn)局灶性癲癇患者中，部分繼發(fā)全面性發(fā)作患者心動(dòng)過(guò)速尤顯［2-3］。癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy,SUDEP）是發(fā)作相關(guān)性的猝死，研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者的SUDEP發(fā)生率是正常人群的20倍，且大多數(shù)患者的死亡是在發(fā)作期，常與心率變化有關(guān)［4］。視頻腦電-心電監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作越來(lái)越普及，而心電監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作也逐步引起關(guān)注。使用心電監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作具有安裝容易、價(jià)格經(jīng)濟(jì)及更低的處理分析成本等優(yōu)點(diǎn)。本研究將系統(tǒng)分析局灶性癲癇患者基礎(chǔ)心率及發(fā)作期最大心率，尋找心率差值的危險(xiǎn)因素，從而為心腦聯(lián)系的研究提供一定依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析無(wú)錫市人民醫(yī)院癲癇診療中心行長(zhǎng)程視頻腦電圖監(jiān)測(cè)的54例局灶性癲癇患者，2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）委員會(huì)關(guān)于癲癇發(fā)作和癲癇修訂后的術(shù)語(yǔ)和概念［5］定義局灶性癲癇發(fā)作是起源并局限于一側(cè)大腦半球的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)可以呈局灶或更廣泛分布。局灶性癲癇發(fā)作可起源于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。對(duì)于每種發(fā)作類(lèi)型而言，每次癲癇發(fā)作的起始是固定的，可優(yōu)先擴(kuò)布到對(duì)側(cè)半球的傳播模式。然而，一些患者可以有不止一套網(wǎng)絡(luò)和一種發(fā)作類(lèi)型，但是每種發(fā)作類(lèi)型都有一個(gè)固定的發(fā)作起始點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)全面性發(fā)作患者、癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者、有心血管病史的患者。

二、方法

腦電圖分析 采用加拿大Nicolet視頻腦電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及紅外線(xiàn)攝像頭連續(xù)不間斷記錄患者視頻腦電資料。頭皮電極采用國(guó)際10-20標(biāo)準(zhǔn)并顳區(qū)加密法。每一位入選患者腦電圖均加有蝶骨電極及心電、肌電電極。癲癇發(fā)作由發(fā)作時(shí)的腦電圖確定，常規(guī)行睜閉眼、閃光刺激、過(guò)度換氣等誘發(fā)試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)時(shí)以監(jiān)測(cè)到患者至少1次以上臨床發(fā)作為主，記錄局灶性癲癇患者基礎(chǔ)心率，發(fā)作期最大心率。

影像學(xué)檢查 所有病例均經(jīng)頭顱MRI檢查及PET檢查。

病理報(bào)告 部分患者術(shù)后行病理診斷。

癲癇分類(lèi)及覺(jué)醒程度的確定 本研究結(jié)合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）1989及2010年的癲癇及癲癇發(fā)作分類(lèi)，將入選病例根據(jù)發(fā)作癥狀學(xué)、頭皮腦電、影像資料及病理資料，按發(fā)作部位分為額葉癲癇、顳葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇，據(jù)發(fā)作形式分為簡(jiǎn)單部分性發(fā)作（simple partial seizure, SPS）、復(fù)雜部分性發(fā)作（complex partial seizure, CPS）、部分繼發(fā)全面性發(fā)作（complex partial seizures followed by generalized seizures,CPS-G）。根據(jù)視頻中患者的狀態(tài)及發(fā)作前典型腦電活動(dòng)來(lái)確定患者處于清醒期或者睡眠期。

心率差值的確定 以放電開(kāi)始前5分鐘的心率作為基礎(chǔ)心率，并將發(fā)作期最大心率記錄下來(lái)。心率差值是指局灶性癲癇發(fā)作期最大心率與安靜狀態(tài)下基礎(chǔ)心率的差值，主要受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)的管理和統(tǒng)計(jì)使用SPSS 19.0完成，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示。觀察不同部位、不同發(fā)作類(lèi)型的心率變化是否有差異，采用單因素方差分析；觀察性別、年齡、側(cè)別、睡眠與清醒、癲癇病程、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物使用數(shù)量、病因?qū)π穆首兓挠绊懖捎脙瑟?dú)立樣本t檢驗(yàn)。年齡、癲癇病程兩個(gè)臨床變量與心率差值是否密切相關(guān)均采用Spearman相關(guān)分析。因變量與自變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的進(jìn)一步采用多元線(xiàn)性回歸分析和簡(jiǎn)單線(xiàn)性回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本資料

54例局灶性癲癇患者183次臨床發(fā)作，其中男27例，女27例；年齡1～53歲，平均年齡25.9歲，病程1個(gè)月～30年，平均病程9.3年。男性發(fā)作81次，女102次；睡眠期發(fā)作84次，清醒期發(fā)作99次；額葉癲癇5例發(fā)作16次，顳葉癲癇20例發(fā)作61次，頂葉癲癇3例發(fā)作4次，枕葉癲癇2例發(fā)作9次，多灶癲癇11例發(fā)作40次，部位不明確13例發(fā)作52次；左側(cè)半球起源78次，右側(cè)半球起源37次，側(cè)別不明確68次；簡(jiǎn)單部分性發(fā)作25次，復(fù)雜部分性發(fā)作44次，部分性繼發(fā)全面性發(fā)作114次。影像學(xué)及病理檢查：腫瘤4例，結(jié)節(jié)性硬化3例，軟化灶9例，海馬硬化8例，腦炎4例，血管畸形3例，局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia, FCD）1 例，宮內(nèi)窘迫1例，蛛網(wǎng)膜囊腫1例，病因不明18例。176 次臨床發(fā)作伴有心動(dòng)過(guò)速，較患者基礎(chǔ)心率平均增加55.4 次/min，7次臨床發(fā)作無(wú)心動(dòng)過(guò)速。

二、不同性別、年齡、意識(shí)狀態(tài)、部位、側(cè)別、發(fā)作類(lèi)型以及癲癇病程、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物數(shù)量、病因?qū)A(chǔ)心率及心率差值的影響

成人（≥18歲）較未成年人（＜18歲）心率差值大（P＜0.001）；睡眠期發(fā)作較清醒期發(fā)作心率差值大（P＜0.05）；不同發(fā)作類(lèi)型，心率差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），CPS-G較CPS、SPS心率差值明顯增大（P＜0.001），SPS與CPS之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；癲癇病程≥5年的心率差值高于癲癇病程＜5年心率差值（P＜0.05）；性別、側(cè)別、部位、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物使用的數(shù)量、病因?qū)Πd癇患者發(fā)作期心率差值的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 局灶性癲癇患者不同參數(shù)心率差值的比較（次/min,±s）

注：SPS為簡(jiǎn)單部分性發(fā)作；CPS為復(fù)雜部分性發(fā)作；CPS-G為部分繼發(fā)全面性發(fā)作，AEDs為抗癲癇藥物

參數(shù) 發(fā)作次數(shù) 基礎(chǔ)心率 發(fā)作期最大心率 心率差值 P值性別 0.137男81 76.8±16.4 136.0±32.5 59.3±36.3女102 82.8±20.9 134.4±30.3 51.6±33.0年齡0.000＜18 歲 67 93.1±19.5 133.7±28.5 40.6±27.7≥18歲 116 72.7±14.5 136.0±32.7 63.3±35.6意識(shí)狀態(tài)0.030睡眠 84 79.9±20.8 140.9±31.7 61.0±33.1清醒 99 80.4±17.8 130.3±30.0 49.9±35.2部位0.068額葉 16 77.5±27.2 155.0±35.2 77.5±43.9顳葉 61 80.2±20.0 134.6±33.1 54.4±38.4頂葉 4 78.8±14.4 150.0±24.5 71.3±37.5枕葉 9 72.8±16.4 153.3±31.6 80.6±22.4側(cè)別0.093右側(cè) 37 89.0±22.1 141.0±27.1 51.5±34.6左側(cè) 78 75.3±15.8 139.5±34.8 64.2±38.9發(fā)作類(lèi)型0.000 SPS 25 95.7±15.7 121.5±17.1 25.8±16.2 CPS 44 75.3±11.5 110.3±20.9 35.0±22.8 CPS-G 114 78.6±20.6 147.7±30.0 69.1±33.6病程0.032＜5 年 66 81.5±20.9 129.7±26.2 48.2±28.7≥5年 117 79.4±18.2 138.2±33.4 58.8±37.1發(fā)作頻率0.216≥4次/月 75 83.4±23.2 138.6±29.2 55.1±35.2＜4 次 /月 77 78.4±17.1 140.5±30.3 62.1±33.4 AEDs 0.753＜2 種 61 77.5±18.2 132.5±33.0 55.0±34.6≥2種 114 82.1±20.0 138.8±29.6 56.7±35.0病因0.330病因不明 52 82.1±18.3 133.2±36.7 51.0±35.8結(jié)構(gòu)性/代謝性 131 79.4±19.5 135.9±28.8 56.6±34.2

三、顳葉單病灶癲癇和非顳葉單病灶癲癇發(fā)作類(lèi)型與心率差值的關(guān)系

顳葉單病灶癲癇SPS和CPS之間心率差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），顳葉單病灶癲癇和非顳葉單病灶癲癇CPS與CPS-G之間、SPS與CPS-G之間心率差值比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類(lèi)型心率差值比較（次/min,±s）

表2 顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類(lèi)型心率差值比較（次/min,±s）

注；與SPS比較，aP＜0.05；與CPS比較，bP＜0.05

發(fā)作類(lèi)型 發(fā)作次數(shù) 心率差值SPS 6 11.7±18.3 CPS 22 34.6±27.0 CPS-G 33 75.4±34.1ab

表3 非顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類(lèi)型心率差值比較（次/min,±s）

表3 非顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類(lèi)型心率差值比較（次/min,±s）

注：與CPS比較，aP＜0.05

發(fā)作類(lèi)型 發(fā)作次數(shù) 心率差值CPS 6 55.0±12.2 CPS-G 23 83.5±38.6a

四、局灶性癲癇結(jié)構(gòu)性/代謝性病因亞組心率差值比較

局灶性癲癇不同病因心率差值變化由大到小排列順序?yàn)椋耗X血管畸形＞軟化灶＞腫瘤＞海馬硬化＞腦炎＞FCD＞宮內(nèi)窘迫＞結(jié)節(jié)性硬化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表4。

表4 局灶性癲癇結(jié)構(gòu)性/代謝性病因亞組心率差值的比較（次/min,±s）

表4 局灶性癲癇結(jié)構(gòu)性/代謝性病因亞組心率差值的比較（次/min,±s）

病因 發(fā)作次數(shù) 基線(xiàn)心率 發(fā)作期最大心率 心率差值腫瘤 12 76.3±16.1 140.0±26.6 63.8±29.8結(jié)節(jié)性硬化 20 100.1±18.2 129.2±20.0 29.1±22.3軟化灶 25 75.4±23.1 148.4±35.1 73.0±41.7海馬硬化 26 76.0±21.8 139.6±31.4 63.6±35.3腦炎 24 69.8±8.9 127.7±26.1 58.0±28.6腦血管畸形 6 77.3±10.7 163.3±18.6 86.0±13.3 FCD 7 78.6±9.4 127.1±22.9 48.6±20.6宮內(nèi)窘迫 9 86.7±5.0 120.0±20.0 33.3±5.0

五、局灶性癲癇發(fā)作期心率差值的危險(xiǎn)因素分析

局灶性癲癇發(fā)作期心率差值與年齡呈正相關(guān)（r=0.312，P＜0.001），通過(guò)線(xiàn)性回歸分析得出年齡和發(fā)作類(lèi)型是局灶性癲癇發(fā)作期心率差值的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

表5 心率差值和不同參數(shù)的多重線(xiàn)性回歸分析

討 論

本研究通過(guò)對(duì)54例局灶性癲癇患者183次臨床發(fā)作VEEG/ECG監(jiān)測(cè)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，176次臨床發(fā)作伴有心動(dòng)過(guò)速，較患者基礎(chǔ)心率平均增加55.4次/min，7次臨床發(fā)作無(wú)心率變化，未記錄到發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速，其中心動(dòng)過(guò)速占比96.2%。這與先前報(bào)道的癲癇發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率在80%～100%相符。腦部癲癇樣放電可引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩甚至心臟停搏，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)致死性心律失常和心肌缺血改變。其確切機(jī)制可能是心臟自主神經(jīng)的皮層調(diào)節(jié)中樞為島葉，它與邊緣系統(tǒng)和皮層下結(jié)構(gòu)有廣泛的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)，腦部頻繁的癲癇樣放電使調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)受到影響。心臟自主神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)處于過(guò)度興奮狀態(tài)，這種情況可直接導(dǎo)致心率增加和心律失常。此外，心臟自主神經(jīng)反復(fù)過(guò)度的興奮可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)性損害。

女性平均基礎(chǔ)心率高于男性平均基礎(chǔ)心率，這是因?yàn)榛A(chǔ)心率的性別差異與激素水平相關(guān)，這也可以解釋同等的發(fā)作期最大心率情況下，女性的心率差值小于男性（見(jiàn)表1），因而女性心血管事件的發(fā)生率較男性患者低［6］。年齡≥18的癲癇患者較年齡＜18的癲癇患者心率差值更大，可見(jiàn)成人比未成年人更易發(fā)生心率增加，未成年人有一個(gè)更好的心肺功能保留，因而能更快的從心肺功能受損中恢復(fù)過(guò)來(lái)，這也解釋了成人SUDEP的發(fā)生率比兒童SUDEP的發(fā)生率高10倍［7-9］。本研究睡眠期發(fā)作次數(shù)少于清醒期發(fā)作次數(shù)，這是由于長(zhǎng)時(shí)間的清醒與人類(lèi)大腦皮層電路的興奮性穩(wěn)定增加密切相關(guān)，在睡眠期得到重新平衡。睡眠期較清醒期基礎(chǔ)心率值慢，睡眠期發(fā)作較清醒期發(fā)作心率差值大，在正常睡眠中，副交感神經(jīng)相對(duì)處于興奮狀態(tài)，心率較在清醒狀態(tài)時(shí)慢，癲癇一旦發(fā)作，自主神經(jīng)由副交感神經(jīng)興奮狀態(tài)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榻桓猩窠?jīng)興奮狀態(tài)，這時(shí)自主神經(jīng)紊亂程度較在清醒狀態(tài)時(shí)嚴(yán)重，癲癇發(fā)作時(shí)心率的波動(dòng)幅度就明顯增加，而且在睡眠中發(fā)作的癲癇其ECG異常率也明顯增高，有時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常［10］。CPS-G較CPS、SPS心率差值明顯增大（P＜0.001），而SPS與CPS之間心率差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這是因?yàn)榘l(fā)作起始區(qū)周?chē)泳W(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定和激活，包括邊緣葉系統(tǒng)如島葉、杏仁核、下丘腦等，將持續(xù)增加部分性癲癇泛化，癇樣放電易累及自主神經(jīng)向下的傳出通路，尤其是增加交感神經(jīng)張力，引起心率明顯增加，嚴(yán)重時(shí)引起快速性心律失常，甚至SUDEP，故部分性繼發(fā)全面性發(fā)作是SUDEP的一個(gè)高危因素。一項(xiàng)顱內(nèi)腦電研究證實(shí)，兩側(cè)半球起始放電發(fā)作早期伴有明顯的心動(dòng)過(guò)速，部分性發(fā)作繼發(fā)的全面性發(fā)作增加了心動(dòng)過(guò)速的幅度和速度［11］。癲癇病程長(zhǎng)較癲癇病程短的基礎(chǔ)心率值慢，心率差值增大，因?yàn)榘d癇病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)作期交感神經(jīng)興奮閾值降低，心率差值增大，故癲癇病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)也可能是SUDEP的一個(gè)危險(xiǎn)因素。發(fā)作頻率多（≥4次/月）較發(fā)作頻率少（＜4次/月）基礎(chǔ)心率值大，心率差值減小，與Ryu等［12］的研究結(jié)果GTCS發(fā)作頻率是SUDEP的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素不一致，這是由于最終的研究結(jié)果還受到發(fā)作類(lèi)型等其他危險(xiǎn)因素的影響所致?？拱d癇藥物數(shù)量多較抗癲癇藥物數(shù)量少或者不用藥者基礎(chǔ)心率大，心率差值更大，抗癲癇藥物通過(guò)心律失?；蛘唛L(zhǎng)QT間期綜合征的方式損害心臟功能，可能導(dǎo)致SUDEP。從病因角度來(lái)看，結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇比病因不明癲癇基礎(chǔ)心率值慢，心率差值更大，故結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇SUDEP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇病因不同，發(fā)作期心率差值也就不同。結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇亞組進(jìn)一步分析癲癇發(fā)作期心率差值由大到小排列為腦血管畸形＞軟化灶＞腫瘤＞海馬硬化＞腦炎＞FCD＞宮內(nèi)窘迫＞結(jié)節(jié)性硬化。通過(guò)Spearman相關(guān)分析得出，年齡與局灶性癲癇發(fā)作期心率差值呈正相關(guān)，通過(guò)線(xiàn)性回歸分析得出，年齡、發(fā)作類(lèi)型均是局灶性癲癇發(fā)作期心率差值的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，年齡、睡眠期、部分繼發(fā)全面性發(fā)作、癲癇病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)對(duì)局灶性癲癇患者發(fā)作期心率差值有影響，其中，年齡、部分繼發(fā)全面性發(fā)作是局灶性癲癇發(fā)作期心率差值顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而，發(fā)病早期及早控制癲癇發(fā)作，進(jìn)一步避免部分性發(fā)作泛化為全面性發(fā)作可能對(duì)心腦聯(lián)系的研究提供一定依據(jù)。