編譯 米斛

2021年10月21日，美國(guó)疾控中心（CDC）向大部分美國(guó)人頒布了注射新型冠狀病毒疫苗加強(qiáng)針的許可。在這之前，已經(jīng)有大約1 000萬美國(guó)人通過各種方式提前注射了加強(qiáng)針，其中很多人僅僅是為了提升自身在疫情中的安全感。兩天之后，英國(guó)政府發(fā)布了一條不那么“安全”的消息：新冠病毒的新變種德爾塔+型已經(jīng)出現(xiàn)，并且已經(jīng)占該國(guó)病例的6%。相比高傳播力的德爾塔型，德爾塔＋型的傳播力更勝一籌。

這些接二連三的事件就是當(dāng)前過山車般疫情形勢(shì)的代表，疫情無窮無盡的反復(fù)讓人疲憊。一個(gè)科學(xué)家聯(lián)盟提出了問題：我們做什么才能讓疫情停止？

各個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在過去幾個(gè)月刊登了或準(zhǔn)備刊登大量的文獻(xiàn)，他們提出了通用冠狀病毒疫苗的設(shè)想。這種疫苗能夠幫助人類抵御全部冠狀病毒的侵襲，包括當(dāng)前流行的新冠病毒以及可能出現(xiàn)的各種能夠?qū)е麓罅餍械男鹿谧儺惒《尽?/p>

要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)是十分困難且復(fù)雜的，當(dāng)前尚沒有一個(gè)研究組接近達(dá)成這一目標(biāo)。通用疫苗可以針對(duì)像流感病毒一樣反復(fù)發(fā)生基因變異的病毒，但近幾年的相關(guān)研究并不成功。不過研究者認(rèn)為，相比流感通用疫苗，冠狀病毒通用疫苗的研發(fā)更容易一些。一方面是因?yàn)楣跔畈《镜幕蚺c流感病毒相比更為簡(jiǎn)單，另一方面是因?yàn)樾鹿诓《敬罅餍袑?duì)人類社會(huì)造成了巨大的壓力。

近20年中，新冠病毒是第三個(gè)成為人類疾病主要致病因素的冠狀病毒，前兩個(gè)分別是2003年流行的SARS病毒和2012年開始流行的MERS病毒。在之前的20世紀(jì)、19世紀(jì)甚至整個(gè)中世紀(jì)，冠狀病毒的流行此起彼伏。而上千種尚未被識(shí)別的冠狀病毒可能正潛伏在蝙蝠及其他野生動(dòng)物或圈養(yǎng)動(dòng)物身上。這些病毒隨時(shí)準(zhǔn)備進(jìn)行跨物種傳播，一有機(jī)會(huì)便會(huì)導(dǎo)致病毒在人類社會(huì)中的大流行。

西北大學(xué)病毒免疫學(xué)家和助理教授、撰寫數(shù)篇通用疫苗方法綜述的巴勃羅·佩納洛扎-麥克馬斯特（Pablo Penaloza-MacMaster）說：“新冠疫情不是第一次，也不會(huì)是最后一次冠狀病毒大流行。畢竟在過去20年間，我們已經(jīng)遇到了三種可能導(dǎo)致疾病大流行的冠狀病毒。我們希望能在下一次大流行之前做好準(zhǔn)備，并且現(xiàn)在就開始行動(dòng)。”

不止這些研究團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域工作并感到緊迫。防疫創(chuàng)新聯(lián)盟是一個(gè)公私合營(yíng)的非營(yíng)利機(jī)構(gòu)，致力于將政府和慈善組織的資金注入有價(jià)值的項(xiàng)目。今年3月，他們宣布投入2億美元用于支持通用冠狀病毒疫苗的研究。

研發(fā)通用疫苗是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作。為了讓疫苗能夠保護(hù)人類免遭多種類型、毒株或變異的病毒侵襲，研究者需要找到這些病毒共有且人類免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別的位點(diǎn)，并把該位點(diǎn)整合入疫苗中。舉例來說，血凝素是一個(gè)榔頭形狀位于流感病毒表面的蛋白。血凝素可與肺細(xì)胞上的受體相結(jié)合導(dǎo)致病毒感染。不同流感病毒的血凝素之間有著微小的差異，研究者正是利用這一蛋白的差異對(duì)流感病毒進(jìn)行分類。因?yàn)檠氐淖儺惣性陬^部，通用流感疫苗的設(shè)計(jì)思路是誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)更少發(fā)生變異的“榔頭柄”產(chǎn)生特異性免疫。

盡管研究者在過去幾十年間始終未能找出一個(gè)可用于流感通用疫苗的病毒蛋白位點(diǎn)，但這項(xiàng)研究的熱度一直很高。2018年，第一個(gè)流感通用疫苗進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，但在兩年后宣告失敗。當(dāng)前還有其他幾種流感通用疫苗處在臨床試驗(yàn)階段。

雖然冠狀病毒的變異較流感病毒少，但這些變異還是給科研人員帶來了很大的麻煩。最早出現(xiàn)的SARS病毒與新冠病毒的基因組相似度大約是80%，而MERS病毒與新冠病毒的相似度只有50%。

這是因?yàn)楣跔畈《炯易逵砂柗?、貝塔、伽馬、德爾塔4個(gè)組（屬）組成，一個(gè)組內(nèi)還分為各個(gè)亞組。阿爾法和貝塔組冠狀病毒是人類易感的，伽馬和德爾塔組大多在動(dòng)物間傳播。阿爾法組的患者最常表現(xiàn)為普通感冒，但在歷史上曾經(jīng)導(dǎo)致病毒大流行。貝塔組的患者常有嚴(yán)重的癥狀。貝塔組病毒內(nèi)部有完整的附屬分類，包括：導(dǎo)致SARS 1和SARS 2的沙貝病毒、導(dǎo)致MERS的梅貝科病毒、導(dǎo)致普通感冒的恩貝科病毒。未來，貝塔組冠狀病毒還可能產(chǎn)生新的變異。

北卡羅來那大學(xué)病毒免疫學(xué)家兼博士后研究員大衛(wèi)·馬丁內(nèi)斯（David Martinez）說：“2003年的SARS病毒以及當(dāng)前流行的新冠病毒及其全部的變異種均屬于沙貝病毒亞組。我認(rèn)為研發(fā)一種針對(duì)這些病毒的通用疫苗是較容易的。但MERS病毒可用于疫苗的位點(diǎn)與SARS病毒和新冠病毒上的位點(diǎn)有較大差異。如果我們要研發(fā)一種同時(shí)針對(duì)MERS病毒、SARS病毒和新冠病毒的疫苗，難度將增大很多。”

新冠疫苗新進(jìn)展

馬丁內(nèi)斯是一篇刊登在《科學(xué)》雜志上的論文的第一作者。這篇論文由北卡羅來納大學(xué)、杜克大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)共同參與。他們利用冠狀病毒刺突糖蛋白制作了一個(gè)嵌合體mRNA。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們利用該mRNA成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種冠狀病毒的免疫。

冠狀病毒刺突糖蛋白的功能是與細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)病毒融合進(jìn)細(xì)胞內(nèi)從而開始復(fù)制。其他研究組也在通過拼接刺突糖蛋白亞單位的方式來刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。今年5月，杜克大學(xué)一些從事艾滋病疫苗研究的科學(xué)家將研究中制作的一個(gè)納米顆粒移植到了冠狀病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域上。改造后的顆粒能夠使獼猴同時(shí)產(chǎn)生針對(duì)新冠病毒及其變異、SARS病毒和蝙蝠冠狀病毒的免疫力。這一研究成果刊登在《自然》雜志上。

今年9月，沃爾特·里德陸軍研究所科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的多機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了相似的成果，同樣利用納米顆粒改造的蛋白在獼猴身上實(shí)現(xiàn)了多種病毒的免疫。他們預(yù)計(jì)將開展I期臨床試驗(yàn)。盡管I期臨床試驗(yàn)只進(jìn)行針對(duì)疫苗安全性的小規(guī)模測(cè)試，疫苗有效性并不會(huì)在這一試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證，但這也是冠狀病毒通用疫苗的第一次人體試驗(yàn)。

與流感通用疫苗的研究過程類似，冠狀病毒的有些位點(diǎn)免疫源性強(qiáng)，但在冠狀病毒的各個(gè)變異毒株之間相似程度低。而另一些位點(diǎn)免疫源性相對(duì)較弱，但在各個(gè)變異毒株之間相似程度較高。研究者必須在兩種位點(diǎn)中做出選擇。

巴頓·海恩斯（Barton Haynes）是杜克大學(xué)人類疫苗研究所的醫(yī)生、教授和所長(zhǎng)，他與該研究所的研究主任凱文·桑德斯（Kevin Saunders）共同撰寫了那篇《自然》論文。他說：“沙貝病毒通用疫苗的研究較為簡(jiǎn)單，因?yàn)樗麄兊氖荏w結(jié)合域上有一個(gè)位點(diǎn)，該位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和氨基酸序列十分保守。但是在MERS病毒和其他冠狀病毒上，這一位點(diǎn)則沒有那么保守?！?/p>

海恩斯認(rèn)為，下一步研究的重點(diǎn)在于制作多種候選疫苗，每種疫苗針對(duì)一組或多個(gè)亞組的病毒。隨后研究者需要將這些疫苗合并成一個(gè)適用于全部冠狀病毒的多價(jià)疫苗。在今年9月發(fā)表的一篇文獻(xiàn)中，佩納洛扎-麥克馬斯特的研究組提供了另一個(gè)選擇。他們使用刺突蛋白和核衣殼蛋白上的位點(diǎn)制造了另一種疫苗。他們也在試圖利用其他位點(diǎn)制造的疫苗的有效性，例如在不同冠狀病毒之間較為相似的融合肽。

盡管通用疫苗有著良好的前景，但其研究還停留在概念階段，尚有很多工作需要完成。有幾個(gè)疫苗已經(jīng)開始在豬或除人類之外的靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上開始實(shí)驗(yàn)，但大部分項(xiàng)目停留在小鼠實(shí)驗(yàn)階段。賈斯汀·里克納（Justin Richner）是芝加哥伊利諾伊大學(xué)的病毒免疫學(xué)家和助理教授，同時(shí)也是佩納洛扎-麥克馬斯特所發(fā)表的論文的共同作者。他說：“小鼠是實(shí)驗(yàn)室中用于初始研究的極好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。小鼠實(shí)驗(yàn)的成本相對(duì)較低，而且確實(shí)能夠推動(dòng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)展，但這些通用疫苗的研究則需要在能夠模擬人類疾病、能夠被冠狀病毒感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上完成?！?/p>

為了推進(jìn)新疫苗的研發(fā)，研究者將會(huì)面對(duì)一些當(dāng)前尚有爭(zhēng)議的問題，例如新疫苗是否能夠完全阻斷傳播和感染，還是說只能防止危重病情及死亡事件的出現(xiàn)。他們也需要預(yù)測(cè)可能造成下一次冠狀病毒大流行的冠狀病毒屬于哪個(gè)組，并判斷研制的疫苗是否能夠覆蓋該種病毒。最重要的是，這些項(xiàng)目十分依賴政策制定者和贊助商的支持，但基礎(chǔ)科學(xué)研究并不會(huì)在幾年內(nèi)有所產(chǎn)出。

里克納說：“我們知道全球有無數(shù)寄居于動(dòng)物宿主的病毒，其中部分病毒可能在人類社會(huì)中廣泛傳播，我們更有興趣針對(duì)這些造成或可能造成大流行的病毒去開發(fā)醫(yī)療對(duì)策?！?·11’ 事件之后，相關(guān)領(lǐng)域得到了極大的推動(dòng)，包括針對(duì)流行病和生物恐怖主義的醫(yī)療對(duì)策，但很多項(xiàng)目的資金并未增加。”

當(dāng)前的問題在于政府管理人員和公眾已對(duì)新冠大流行反復(fù)的局勢(shì)感到疲憊。他們可能已經(jīng)不愿面對(duì)下一次大流行確實(shí)可能發(fā)生的事實(shí)，他們甚至不愿想象這件事。

資料來源 Wired