王椋鑠綜述， 蘇敬敬審校

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是一組主要累及腦部小血管的疾病，會(huì)引起一系列病理、臨床、影像綜合征。CSVD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障通透性增加，以及繼發(fā)的炎癥反應(yīng)等都可能參與致病。內(nèi)分泌因素也與CSVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中，糖尿病作為CSVD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，近來(lái)有許多研究報(bào)道了其與CSVD在病理生理過(guò)程、影像學(xué)標(biāo)志物、臨床表現(xiàn)等方面的聯(lián)系。其他內(nèi)分泌因素，包括雌激素、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素受體多態(tài)性等也可能與CSVD有關(guān)。本文就CSVD與糖尿病、雌激素、甲狀腺激素等內(nèi)分泌因素的聯(lián)系展開(kāi)綜述，全面總結(jié)CSVD在內(nèi)分泌方面的研究進(jìn)展，以期為CSVD的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷和治療提供新思路。

1 緒 論

1.1 引言

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CVSD)指的是在多種病因和機(jī)制作用下發(fā)生腦部小血管(包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈、小靜脈)病變，進(jìn)而引起一系列病理、臨床、影像綜合征[1～3]。CSVD的發(fā)病率隨年齡升高而顯著增加[4]，占缺血性卒中和腦出血的20%～30%[5，6]，是導(dǎo)致老年人功能喪失、殘疾和認(rèn)知能力下降的主要原因[7]。

然而，CSVD的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明，可能有多種機(jī)制參與了CSVD的發(fā)生發(fā)展[2]。其中，內(nèi)分泌因素可能與CSVD密切相關(guān)。然而，相比于其他機(jī)制，內(nèi)分泌在CSVD中的作用很少被提及。本文將討論CSVD與內(nèi)分泌之間的聯(lián)系。

1.2 腦小血管病

1.2.1 分類 CSVD根據(jù)病理、影像學(xué)和臨床表現(xiàn)可以分為不同的類型，目前主要分為六大類。Ⅰ型：動(dòng)脈硬化/年齡相關(guān)的CSVD(arteriosclerosis/age-related CSVD)；Ⅱ型：淀粉樣蛋白相關(guān)的CSVD(amyloid-related CSVD)；Ⅲ型：遺傳性CSVD(genetic CSVD distinct from amyloid angiopathy)；Ⅳ型：炎癥/免疫介導(dǎo)的CVSD(inflammatory/immunologically mediated CSVD)；Ⅴ型：靜脈膠原病(venous collagenosis)；Ⅵ型：其他類型CSVD[1，4]。

1.2.2 病因與發(fā)病機(jī)制 關(guān)于CSVD目前公認(rèn)的病因包括β-淀粉樣蛋白沉積于腦血管(腦淀粉樣血管病)以及高血壓性血管病(包括與年齡、高血壓、糖尿病和其他血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的散發(fā)性非淀粉樣小血管病)。近期有研究表明，氧化應(yīng)激也在各型CSVD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[1]。

CSVD的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明，可能的機(jī)制包括慢性缺血與低灌注、內(nèi)皮功能障礙與血流動(dòng)力學(xué)改變、血腦屏障通透性增加、炎癥反應(yīng)等[2]。

1.2.3 神經(jīng)影像學(xué) 在神經(jīng)影像學(xué)上，CSVD可以表現(xiàn)為新發(fā)皮質(zhì)下梗死(腔隙性卒中)、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙(Virchow-Robin Spaces，VRS)、腦微出血、腦萎縮[4]。

1.2.4 臨床表現(xiàn) 根據(jù)病因、累及大腦部位的不同，CSVD可以出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，包括突發(fā)性卒中癥狀、認(rèn)知功能障礙(輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆)、運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)障礙、括約肌功能障礙、精神異常等[4，7]。

2 與腦小血管病相關(guān)的內(nèi)分泌因素

關(guān)于內(nèi)分泌因素在CSVD中的作用，相關(guān)的研究并不多。糖尿病被公認(rèn)為CSVD的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)的研究都聚焦于糖尿病在CSVD發(fā)生發(fā)展中的作用。除此之外，雌激素、甲狀腺激素，以及某些激素受體基因及其多態(tài)性也可能與CSVD相關(guān)。

2.1 糖尿病

糖尿病所引起的全身性代謝紊亂會(huì)造成多種急慢性并發(fā)癥。其中，血管病變(包括大血管和小血管病變)作為糖尿病的一個(gè)重要并發(fā)癥，在腦部就表現(xiàn)為腦大、小血管病。因此，糖尿病是CSVD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要因素。

已經(jīng)有多項(xiàng)研究表明，糖尿病患者比正常人更容易發(fā)生缺血性卒中，糖尿病也已經(jīng)被公認(rèn)為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[8]。近期，也有研究表明，糖尿病也能增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2.1.1 糖尿病引起血管病變的機(jī)制 糖尿病不僅是腦大血管病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是CSVD的危險(xiǎn)因素[10]。然而CSVD的發(fā)病機(jī)制仍沒(méi)有完全闡明，內(nèi)皮細(xì)胞的活化、血腦屏障通透性增加和炎癥過(guò)程都可能參與其中[8]。已經(jīng)有研究表明，高血糖誘導(dǎo)的多元醇途徑亢進(jìn)可能在CSVD的發(fā)生發(fā)展中起到致病作用[8，11]。

多元醇途徑包括兩個(gè)步驟：葡萄糖首先被醛糖還原酶(aldose reductase，AR)還原為山梨醇，這一過(guò)程需要消耗NADPH，然后生成的山梨醇被山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase，SDH)轉(zhuǎn)化為果糖[8]。高血糖狀態(tài)下，經(jīng)過(guò)多元醇途徑代謝的葡萄糖從3%增加至30%[12]。多元醇途徑的增加，消耗了NADPH，使得內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性下降，一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成減少，從而引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子表達(dá)增加，抗炎和血管擴(kuò)張作用減弱，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致了血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致了腦梗死的發(fā)生發(fā)展[8]。

高血糖誘導(dǎo)的多元醇途徑亢進(jìn)在糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[8]。多元醇途徑的亢進(jìn)會(huì)引起血栓素(thromboxane，TX)釋放增加、血小板聚集增強(qiáng)[13]。多元醇途徑還會(huì)影響煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)介導(dǎo)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)生物合成，導(dǎo)致血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)-1和組織因子(tissue factor，TF)表達(dá)增加，從而介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化[14]。許多研究都表明糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病微血管病變存在相似之處，二者可能都與多元醇途徑有關(guān)[8]。

糖尿病患者體內(nèi)的高血糖、血脂異常和高胰島素血癥都是動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素。與之相關(guān)的一氧化氮生物利用度下降，循環(huán)血管細(xì)胞粘附分子-1、纖溶酶原激活物抑制物-1和組織因子水平增高，以及血小板活化增加都會(huì)導(dǎo)致缺血缺氧的血管功能障礙[8]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，高血糖引起的其他代謝異常，包括氧化應(yīng)激、糖基化、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)變化都與多元醇途徑之間存在交互聯(lián)系[8，11，15]。多元醇途徑在糖尿病血管病變中的作用見(jiàn)圖1。

圖1 多元醇途徑在糖尿病血管病變中的作用

此外，胰島素抵抗也被認(rèn)為是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，有研究表明在經(jīng)歷過(guò)短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的非糖尿病患者中，大約有一半的人出現(xiàn)了胰島素抵抗[16]。胰島素抵抗不僅與糖耐量受損有關(guān)，還通過(guò)引起高血壓、血脂異常、纖溶活性降低、血小板凝集增加以及促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[17]。據(jù)報(bào)道，胰島素抵抗也是非糖尿病個(gè)體動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性梗死的危險(xiǎn)因素[18]。

2.1.2 糖尿病與腦小血管病的不同影像學(xué)標(biāo)志物

2.1.2.1 腔隙性梗死 腔隙性梗死(lacunar infarctions，LIs)可歸為腦部大動(dòng)脈穿通支疾病，病理機(jī)制主要是高血壓導(dǎo)致的脂質(zhì)透明變性引起的動(dòng)脈硬化[19]。多發(fā)性腔隙性梗死在糖尿病患者中更常見(jiàn)，有研究表明，大量蛋白尿是腔隙增加的唯一危險(xiǎn)因素[20]。另外也有報(bào)道稱，影像表現(xiàn)為有腔隙性梗死的糖尿病患者與缺血性卒中的高復(fù)發(fā)率以及更壞的臨床結(jié)局有關(guān)[21]。

2.1.2.2 無(wú)癥狀性腦梗死、白質(zhì)病變和腦微出血 在沒(méi)有卒中史的老年糖尿病患者中，腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)上常可觀察到無(wú)癥狀性腦梗死(silent brain infarctions，SBIs)，白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)和腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)[8]。這些病變是CSVD的典型MRI表現(xiàn)，因其進(jìn)展與卒中發(fā)病率相關(guān)而具有重要的臨床意義[8，22]。

近期有研究表明，SBI與未來(lái)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍有關(guān)[23]。除了年齡以外，高血壓是SBI最公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，然而，糖尿病是否也是SBI的危險(xiǎn)因素仍不清楚[8]。對(duì)糖尿病患者的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與LIs和腦萎縮有關(guān)，但與SBIs和WMLs的關(guān)系尚無(wú)定論[8]。

CSVD的發(fā)生與血腦屏障的通透性增加有關(guān)，進(jìn)而引起了SBIs、WMLs和CMBs的發(fā)展[24～26]，但是目前尚不清楚糖尿病患者的血腦屏障通透性是否容易增加[8]。此外，炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙也與CSVD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8]。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者循環(huán)中的內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥標(biāo)志物水平升高[27，28]。糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能障礙很容易進(jìn)展，在腦小血管和微血管水平上，由于微循環(huán)和血管擴(kuò)張障礙，可能與CSVD的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)[8]。CMBs也是CSVD在MRI上的一種表現(xiàn)。有人認(rèn)為CMBs是高血壓或腦淀粉樣血管病引起的小血管病理?yè)p害的一種影像學(xué)標(biāo)志[29]。年齡和高血壓與CMBs密切相關(guān)。然而，糖尿病與CMBs的關(guān)系尚不清楚[8]。

2.1.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變與腦小血管病的聯(lián)系 大腦和視網(wǎng)膜小動(dòng)脈具有相似的血管結(jié)構(gòu)，并且血腦屏障在結(jié)構(gòu)和功能上與血-視網(wǎng)膜屏障相似[30]。多項(xiàng)臨床研究表明，視網(wǎng)膜微血管異常與CSVD(包括LIs、WMLs和CMBs)密切相關(guān)，視網(wǎng)膜微血管異常是腦微血管疾病的影像學(xué)標(biāo)志物[31～33]。此外，還有流行病學(xué)研究表明，視網(wǎng)膜微血管異常也與認(rèn)知能力下降有關(guān)[34]。這些研究提示視網(wǎng)膜微血管異?？赡芘cCSVD有病理生理聯(lián)系，引起血-視網(wǎng)膜破壞的機(jī)制可能也會(huì)導(dǎo)致血-腦屏障破壞[8]。

糖尿病患者視網(wǎng)膜血管壁完整性破壞，導(dǎo)致了血-視網(wǎng)膜屏障破壞，進(jìn)而引起了糖尿病視網(wǎng)膜病變。雖然糖尿病患者血-視網(wǎng)膜屏障破壞的確切機(jī)制尚未確定，但高血糖誘導(dǎo)的多元醇途徑亢進(jìn)可能發(fā)揮了部分作用。因此，多元醇途徑也可能是糖尿病患者CSVD發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制[8]。

2.2 雌激素

雌激素是公認(rèn)的血管保護(hù)因素，在缺血性腦損傷中發(fā)揮了重要的保護(hù)作用。這些保護(hù)作用是通過(guò)增加缺血區(qū)腦血流量、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抗氧化作用、抑制β-淀粉樣變性、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種途徑實(shí)現(xiàn)的[35]。

2.2.1 雌激素與白質(zhì)病變 雌激素可以促進(jìn)腦血流，有利于神經(jīng)修復(fù)。女性絕經(jīng)后雌激素減少，推測(cè)其腦血流減少，神經(jīng)修復(fù)機(jī)制減弱，容易發(fā)生腦白質(zhì)病變。有研究表明絕經(jīng)后女性腦內(nèi)膽堿、肌氨酸酐和N-乙酰天冬氨酸代謝產(chǎn)物濃度較高，可能是女性易發(fā)生腦白質(zhì)病變的另一個(gè)因素[36，37]。

2.2.2 雌激素與腦微出血 研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、高血壓等混雜因素后，性別仍是腦微出血(CMBs)的危險(xiǎn)因素，男性比女性更容易發(fā)生腦微出血[38]。

2.3 甲狀腺激素

有調(diào)查顯示，女性CSVD患者游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)水平較健康女性明顯降低，而游離甲狀腺素(FT4)、總甲狀腺素(TT4)、促甲狀腺素(TSH)與健康女性無(wú)明顯差異，考慮女性CSVD可能與甲狀腺功能，尤其是FT3、TT3水平相關(guān)[39]。

當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)女性患者出現(xiàn)FT3、TT3水平降低時(shí)，應(yīng)排查其是否患有CSVD，以利于CSVD的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療[39]。

2.4 糖皮質(zhì)激素受體基因

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺軸中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的糖皮質(zhì)激素受體(NR3C1)基因及其多態(tài)性在CSVD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。糖皮質(zhì)激素受體基因及其多態(tài)性可能間接通過(guò)影響高血壓、血糖、血脂異常等危險(xiǎn)因素或直接參與到CSVD的發(fā)生發(fā)展中[40]。

研究與CSVD發(fā)病相關(guān)的基因多態(tài)性，有利于從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行CSVD的預(yù)防和治療[40]。

3 結(jié) 論

CSVD的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血腦屏障通透性增加，以及繼發(fā)的炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制都參與其中[2]。內(nèi)分泌因素也與CSVD密切相關(guān)。糖尿病作為CSVD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，其在CSVD的致病機(jī)制、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)及與其他微血管病變的聯(lián)系等方面的研究都已經(jīng)非常深入[8]。另外，也有一些研究發(fā)現(xiàn)了雌激素、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性與CSVD相關(guān)，但是并未有更深入的研究報(bào)道[35～40]。

研究CSVD與內(nèi)分泌因素之間的關(guān)系，有助于理解內(nèi)分泌因素在CSVD發(fā)生發(fā)展中的作用，進(jìn)一步闡明CSVD的發(fā)病機(jī)制，為CSVD的防治提供新思路。同時(shí)，通過(guò)研究CSVD進(jìn)展過(guò)程中相關(guān)的內(nèi)分泌變化，可以發(fā)現(xiàn)一些早期診斷CSVD的標(biāo)志物，從而做到早期診斷、早期治療，改善患者的預(yù)后。