沈夕雅，夏鈺，都愛蓮

線粒體病是一組由線粒體基因或核基因突變引起的、以線粒體中氧化磷酸化功能受損為特征的、累及多個系統(tǒng)的遺傳代謝性疾病[1]。線粒體病并非少見病，據(jù)英國的報道[1]，線粒體基因和核基因突變所引起的線粒體病的總體發(fā)病率約為1/4 800，目前尚無整體人群發(fā)病率的報道。其中線粒體DNAMT-TL1基因m.3243A>G(A3243G)位點突變是最常見的線粒體基因致病性點突變。該突變在人群中的發(fā)生率約為1/400，然而實際發(fā)病的m.3243A>G突變患者為0.035‰～0.163‰[2]，說明大部分的m.3243A>G突變攜帶者不發(fā)病。而且，m.3243A>G突變導(dǎo)致的線粒體病也是臨床表型最為復(fù)雜的類型，能夠累及到各個組織和器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌和心肌、耳、眼、腎臟、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)等。臨床表型可以表現(xiàn)為特定的綜合征如線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS綜合征)、Leigh綜合征等[3-4]，但大部分情況下僅表現(xiàn)為單個癥狀，或附加于其他疾病之上，甚至表現(xiàn)為不明原因的猝死[2]，給臨床識別造成很大的困難。最近，國內(nèi)外學(xué)者在m.3243A>G突變的臨床表型、尤其是孕產(chǎn)期并發(fā)癥方面取得了諸多進(jìn)展，本文對其所致的綜合征性和非綜合征的臨床表型和最新進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

本綜述首先通過Mitomap(https://www.mitomap.org)對MT-TL1 3243A>G突變所有文獻(xiàn)報道過的臨床表型進(jìn)行搜索，共獲得文獻(xiàn)400篇，再通過Pubmed、Elsevier、萬方、知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，以 “mitochondrial disease”、 “3243A>G mutation”、 “MT-TL1 3243A>G mutation”等作為檢索詞進(jìn)一步搜索，并針對近年進(jìn)展較多的表型擴(kuò)大檢索，共瀏覽文獻(xiàn)約526篇。以臨床表型為側(cè)重點，精讀全文文獻(xiàn)110篇，除去綜述共101篇，其中歐洲50篇，北美14篇，澳大利亞6篇，日本14篇，新加坡1篇，中國16篇，最終引用文獻(xiàn)48篇，其中29篇發(fā)表于2015以后，基于國人的病例報道、臨床及基礎(chǔ)研究9篇。

1 神經(jīng)系統(tǒng)和精神受損

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床綜合征 神經(jīng)系統(tǒng)綜合征是m.3243A>G 突變最突出的臨床表型。中國的神經(jīng)病學(xué)專家對神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的臨床、病理和診療流程做了總結(jié)[5]，本文僅對涉及m.3243A>G突變的臨床綜合征進(jìn)行綜述。其中以線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作(MELAS)最為常見，約占所有m.3243A>G 突變患者的15%[6],而MELAS綜合征中80%可歸因于m.3243A>G突變[1]。MELAS多在青春期發(fā)病，卒中樣發(fā)作的臨床表現(xiàn)不僅有反復(fù)發(fā)作偏癱、皮質(zhì)盲、頭痛和嘔吐、各種類型的失語等，發(fā)熱、抽搐、精神行為異常也較多見[7]。反復(fù)出現(xiàn)的卒中樣發(fā)作最終可導(dǎo)致癡呆和神經(jīng)功能衰退。MELAS的影像學(xué)表現(xiàn)包括顳葉、頂葉和枕葉的大片狀異常信號，基底節(jié)鈣化、大腦和/或小腦萎縮，病灶的受累區(qū)域與動脈血管分布區(qū)域不一致是MELAS的影像學(xué)特點[8]。2002年Iizuka等[3]提出了MELAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)至少一次卒中樣發(fā)作引起的急性神經(jīng)功能缺損；(2)與神經(jīng)功能缺損相對應(yīng)的CT或者M(jìn)RI顯示急性期顱內(nèi)病灶；(3)CSF中乳酸水平升高；(4)肌肉活檢提示破碎紅纖維或者琥珀酸脫氫酶染色顯示強(qiáng)陽性的血管染色。該標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今。

Leigh綜合征又稱亞急性壞死性腦病，是一種較嚴(yán)重的線粒體腦病綜合征[9]，通常在嬰兒期或兒童期出現(xiàn)腦病、乳酸水平升高(乳酸中毒)、癇性發(fā)作、心肌病、呼吸異常和發(fā)育遲緩。影像學(xué)上表現(xiàn)為累及雙側(cè)基底節(jié)和腦干的雙側(cè)對稱性壞死灶和毛細(xì)血管增生，因此又稱紋狀體壞死綜合征。Leigh綜合征最常見的突變?yōu)镸T-ATP6基因的m.8993T>G/C突變[9]。Leigh綜合征患者中m.3243A>G突變相對少見,Koga等[4]在1例10歲死亡的Leigh綜合征患者肌肉中，發(fā)現(xiàn)高異質(zhì)性的m.3243A>G突變(突變載量92%)。

NARP綜合征是一種以周圍神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、視網(wǎng)膜色素變性、癡呆為主要特征的臨床綜合征。該病于1990年由Holt等第一次報道，與Leigh類似，大部分的NARP綜合征病例與MT-ATP6基因m.8993T>G/C突變相關(guān)[10]。m.8993T>G/C突變引起的臨床表型與突變異質(zhì)性有關(guān)，當(dāng)異質(zhì)性高時，患者常表現(xiàn)為Leigh綜合征，當(dāng)異質(zhì)性較低時，患者常表現(xiàn)為NARP綜合征[9]。最近也有關(guān)于MT-TL1基因m.3243A>G 突變引起NARP樣綜合征的報道[11]。

1.2 精神障礙 精神障礙可以是綜合征型線粒體病如MELAS和Leigh綜合征的常見癥狀，也可以在m.3243A>G突變患者中單獨出現(xiàn)，可以表現(xiàn)為精神行為紊亂、幻覺、學(xué)習(xí)障礙、人格障礙等，甚至出現(xiàn)精神分裂癥、驚恐障礙[12]。來自英國Newcastle的最新研究發(fā)現(xiàn)，精神癥狀在m.3243A>G突變患者中的出現(xiàn)頻率為69%，僅次于聽力損害、胃腸道癥狀，位居第三[6]。Verhaak等[13]對122例m.3243A>G突變患者的心理健康研究發(fā)現(xiàn)，26.4%和31.6%的患者分別表現(xiàn)出抑郁和焦慮的相關(guān)癥狀，其中抑郁評分高于健康對照，焦慮評分與對照無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.3 偏頭痛 偏頭痛是反復(fù)發(fā)作性、多為單側(cè)、中重度、搏動樣頭痛，在普通成年人群中的年發(fā)生率約為12%[14]。偏頭痛在m.3243A>G突變患者中的發(fā)生率遠(yuǎn)超過一般人群，約28%[15]，甚至可能是一些m.3243A>G突變攜帶者的唯一癥狀。頭痛是線粒體病患者的常見癥狀。來自中國上海華山醫(yī)院190例MELAS患者的研究[7]中，頭痛發(fā)生的比例高達(dá)74.3%。荷蘭學(xué)者[16]最近研究了62例線粒體病患者，發(fā)生頭痛的比例約55%，其中符合偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)的占85%。英國Newcastle研究中心[17]的數(shù)據(jù)表明，除偏頭痛外，還有神經(jīng)病理性疼痛、緊張性頭痛等其他發(fā)作形式，而在m.3243A>G突變的患者中，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯高于核基因和其他位點線粒體基因突變患者。偏頭痛事件高發(fā)的確切機(jī)制和影響因素并不清楚，但有證據(jù)[18]表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體功能失調(diào)及其相互作用，有可能是誘發(fā)偏頭痛的病理生理級聯(lián)反應(yīng)的起點。

1.4 周圍神經(jīng)病 多發(fā)性周圍神經(jīng)病在m.3243A>G突變患者中非常常見[19]，臨床表現(xiàn)從亞臨床的周圍神經(jīng)損害到嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病，可以是多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)之一，也可以單獨存在。一項涉及109例線粒體病的研究[20]發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)病在MELAS患者中發(fā)生率約為90%，其中感覺軸索型占65%，感覺運(yùn)動軸索型和感覺運(yùn)動脫髓鞘型各占16%。

1.5 其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 小腦性共濟(jì)失調(diào)在m.3243A>G突變的患者中出現(xiàn)率約66%，是不容忽視的臨床表型[6]。進(jìn)行性認(rèn)知退行、腦容量縮小和廣泛腦白質(zhì)病變也是綜合征性和非綜合征性m.3243A>G突變患者的重要特征[21]，也有罕見的臨床表現(xiàn)如亞急性進(jìn)展性癡呆伴肌陣攣的報道[22]。

2 骨骼肌受累

2.1 骨骼肌受累的臨床綜合征 慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹(CPEO)和Kearns Sayre綜合征(KSS)是臨床常見的線粒體肌病綜合征[23]，CPEO主要表現(xiàn)為少年期起病、進(jìn)行性的上瞼下垂和眼球運(yùn)動障礙。而KSS的診斷則要求20歲之前發(fā)病的進(jìn)行性眼外肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性，再加上下列癥狀之一：完全性心臟傳導(dǎo)阻滯、CSF蛋白定量>0.1 g/L或共濟(jì)失調(diào)。CPEO絕大多數(shù)由線粒體DNA的大片段缺失和部分核基因如POLG突變所導(dǎo)致，但也有m.3243A>G點突變導(dǎo)致CPEO的相關(guān)報道[24]。不同于CPEO，KSS則90%以上為散發(fā)病例，基因突變類型主要是線粒體DNA大片段缺失[23]，但也有1例m.3243A>G點突變導(dǎo)致KSS的相關(guān)報道[24]。肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)是臨床又一常見的線粒體肌病綜合征，主要表現(xiàn)為肌陣攣性癲癇、共濟(jì)失調(diào)、肌無力、肌肉活檢顯示破碎紅纖維(RRF)為主要特征。大多數(shù)病例與m.8344A>G點突變有關(guān)[25]。Fabrizi等[26]報道的1例肌陣攣性抽搐、步態(tài)不穩(wěn)、智力發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾的MERRF患者攜帶有m.3243A>G突變。

2.2 單純線粒體肌病 線粒體病肌肉受累的主要表現(xiàn)為運(yùn)動不耐受、肌無力、肌痛和肌肉萎縮等。大多數(shù)肌肉無力是各種臨床綜合征如MELAS、CPEO、KSS、MERRF等的常見癥狀，也可僅僅表現(xiàn)為運(yùn)動不耐受、發(fā)作性肌無力和肌肉酸痛等，被稱為單純線粒體肌病[27]。該病大多呈現(xiàn)慢性病程，少數(shù)可呈現(xiàn)重癥型線粒體肌病，表現(xiàn)為急性發(fā)作的肌肉疼痛、心悸、呼吸困難和四肢無力，乳酸酸中毒，嚴(yán)重時可危及生命[28-29]，表現(xiàn)為代謝危象。Zhou等[28]報道了3例重癥型線粒體肌病，其中1例在第一次發(fā)病就發(fā)生了心跳驟停而死亡，另外2例度過代謝危象后長期用藥，一直病情穩(wěn)定。Pan等[29]總結(jié)了5例m.3243A>G突變引起的呼吸衰竭患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，本病均以急性呼吸衰竭為首發(fā)表現(xiàn)，表現(xiàn)為Ⅱ型呼吸衰竭、限制性通氣功能障礙，劇烈運(yùn)動、疲勞、飲酒、鎮(zhèn)靜藥物都有可能為呼吸衰竭的誘因。

3 內(nèi)分泌系統(tǒng)受累

3.1 線粒體源性糖尿病 內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的表型是線粒體源性糖尿病[30]，占糖尿病人群的0.5%～2.8%[31]。在線粒體源性糖尿病中，約85%可歸因于m.3243A>G突變[31-32]。其中最常見的臨床綜合征是母系遺傳性糖尿病和耳聾(MIDD)[32]。該綜合征以早發(fā)型母系遺傳性糖尿病伴感音神經(jīng)性耳聾為突出特點，后期也會出現(xiàn)其他系統(tǒng)的異常，如視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、肌病等。線粒體源性糖尿病的主要特征包括發(fā)病年齡早、大部分表現(xiàn)為2型糖尿病、少部分早期出現(xiàn)酮癥酸中毒(約8%)，體重指數(shù)(BMI)普遍偏低，與2型糖尿病中89.6%的肥胖比例相比，線粒體源性糖尿病患者低體重比例達(dá)61.5%，對胰島素的敏感性也介于1型和2型糖尿病之間[30]。

3.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)受累的其他表現(xiàn) 其他的內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的受累腺體包括胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺、垂體和性腺[33]。身材矮小是線粒體疾病患者的常見癥狀，可能是生長激素缺乏所致，也可能與胃腸功能不良導(dǎo)致能量攝入不足有關(guān)。

4 心臟受累

攜帶m.3243A>G突變的患者中，心臟受累主要表現(xiàn)為肥厚型或擴(kuò)張型心肌病、預(yù)激綜合征、傳導(dǎo)阻滯、心房顫動等[34]。綜合征性的心臟表型主要有以短PR間隙和δ波為特征的Wolff-帕金森-懷特綜合征和病態(tài)竇房結(jié)綜合征。Malfatti等[34]分析了41例m.3243A>G突變患者的心臟異常，其中有18例出現(xiàn)了左室肥厚和功能障礙，7例出現(xiàn)Wolff-帕金森-懷特綜合征，4例傳導(dǎo)阻滯，1例心房顫動。在5年中位隨訪期內(nèi)，11例患者死亡，死亡原因主要是心力衰竭和心臟驟停，且左心室肥厚是心臟不良事件的獨立預(yù)測因子。最近，英國Newcastle線粒體病中心報道了2例無癥狀的m.3243A>G突變攜帶者發(fā)生突然死亡，并將其定義為成人猝死綜合征(SADs)[2]。2例患者不僅在臨床癥狀、心超、動態(tài)ECG均無異常發(fā)現(xiàn)，而且尸檢顯示心臟大體結(jié)構(gòu)也正常或輕微改變，卻在心肌中發(fā)現(xiàn)高的異質(zhì)性m.3243A>G突變(90%和75%)和細(xì)胞色素c氧化酶(COX)顯著缺乏[2]。Imai-Okazaki等[35]隨訪了137例基因診斷明確的線粒體病患兒，發(fā)現(xiàn)合并心肌病是10年生存率降低的重要指標(biāo)(18% vs 67%)。

5 視力和聽力受損

線粒體基因m.3243A>G突變引起的眼部癥狀并不少見，最常見的病變是色素性視網(wǎng)膜病變。這種病變可引起視力減退、視野缺損、夜盲等癥狀，病變可以持續(xù)幾年而無癥狀[36]。如果線粒體腦病累及視覺中樞，可導(dǎo)致皮質(zhì)盲[8]。線粒體源性糖尿病的眼部并發(fā)癥不同于1型糖尿病和2型糖尿病，通常不表現(xiàn)為嚴(yán)重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變[31]，反而以白內(nèi)障、黃斑病變和視神經(jīng)萎縮居多[32]。

聽力損害是線粒體病最常見的臨床表現(xiàn)之一。英國Newcastle線粒體病研究中心一項涉及238例m.3243A>G突變的研究中，高達(dá)81%的患者有聽力損害，是出現(xiàn)頻率最高的癥狀[6]。聽力損害是綜合征性線粒體病MIDD的必備癥狀和MELAS綜合征的常見癥狀，也可以單獨出現(xiàn)。聽力損害類型主要表現(xiàn)為感音神經(jīng)性耳聾[36]，也可以出現(xiàn)周圍性的前庭功能受損[37]。

6 胃腸道受累

胃腸道癥狀包括嘔吐、腹瀉、便秘和胃腸不適，常常被認(rèn)為是線粒體病的非特異性癥狀。MELAS綜合征患者中頭痛、嘔吐經(jīng)常作為首發(fā)癥狀并在復(fù)發(fā)時反復(fù)出現(xiàn)[8]。在英國Newcastle線粒體病中心的研究中，有76%的m.3243A>G突變患者有胃腸道癥狀，出現(xiàn)頻率僅次于耳聾，位居第二[6]。在中國的涉及190例MELAS患者的研究中，嘔吐出現(xiàn)的比例為65.58%[7]。假性腸梗阻作為m.3243A>G突變的線粒體病患者重要且容易被忽視的癥狀，也常是預(yù)后不良的重要提示指標(biāo)[38]。假性腸梗阻是指以長期的惡心和嘔吐、腹痛、與嚴(yán)重便秘有關(guān)的明顯腹脹為主要表現(xiàn)，影像學(xué)顯示腸袢擴(kuò)張伴或不伴有胃擴(kuò)張的臨床綜合征[39]。在一項涉及226例m.3243A>G突變患者的研究中，有30例出現(xiàn)了假性腸梗阻，其中有14例假性腸梗阻與MELAS綜合征同時存在[40]。另外，罕見家系如假性腸梗阻合并糖尿病和復(fù)發(fā)性胰腺炎也有報道[41]。兒童期發(fā)病的患者中在基因型和臨床表型與成年患者有所不同，但MELAS綜合征、肌病仍是最常見的臨床表型[42]。胃腸道受累在兒童中也極為常見，一項涉及100例m.3243A>G突變患兒的研究[43]表明，癲癇(76%)、身材矮小(75%)、嘔吐(55%)分別是兒童期m.3243A>G突變最常見的臨床表現(xiàn)。

7 妊娠和分娩

線粒體病的孕產(chǎn)婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇等產(chǎn)科并發(fā)癥均明顯高于正常孕產(chǎn)婦[44]。與其他類型線粒體病相比，m.3243A>G突變的孕婦患者發(fā)生妊娠期糖尿病、剖腹產(chǎn)比例和早產(chǎn)的風(fēng)險均高于其他類型線粒體疾病的孕婦[45]。De Laat等[46]回顧性分析了46例m.3243A>G突變的孕產(chǎn)婦共98次妊娠，早產(chǎn)發(fā)生率為25.3%，先兆子癇發(fā)生率為12%，妊娠期糖尿病為11%。Feeney等[45]等對照分析了67例孕婦(包括m.3243A>G突變28例，其他線粒體疾病39例)的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)攜帶m.3243A>G突變的孕婦發(fā)生孕期糖尿病(16.1%)、呼吸困難(11.3%)、妊娠高血壓(35.5%)、緊急剖腹產(chǎn)(24.4%)的比例明顯多于其他線粒體病孕婦(分別是3.4%、6.9%、12.6%、10.3%)，而她們所生的67個活產(chǎn)嬰兒中，早產(chǎn)率高達(dá)53.3%，其中<32周齡的極度早產(chǎn)兒占12.9%。這些結(jié)果提示m.3243A>G突變的孕婦發(fā)生圍產(chǎn)期并發(fā)癥和流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險非常大，需要臨床醫(yī)生在遺傳咨詢和孕產(chǎn)婦照料方面密切關(guān)注。

8 其他癥狀

線粒體起源的糖尿病患者與其他的糖尿病患者相比，有更高的三酰甘油水平，這也增加了患心血管疾病的風(fēng)險[30]。除了內(nèi)分泌腺受累外，外分泌腺的功能也可能累及，如胰腺的外分泌功能受累常出現(xiàn)脂肪瀉[30]。多毛也是MELAS綜合征的常見卻容易被忽略的癥狀，發(fā)生率約為67.57%[7]，通常出現(xiàn)在背部、腰骶部和四肢[38]。

9 病程和預(yù)后

m.3243A>G突變引起的線粒體病的病程和預(yù)后受多種因素的影響，首先m.3243A>G突變的異質(zhì)性是影響臨床表型和預(yù)后的主要因素，突變的異質(zhì)性水平越高，發(fā)病的年齡也越年輕，患者往往有更嚴(yán)重的臨床表型[15]。核基因?qū).3243A>G的臨床表型也可能存在修飾作用[6]。由于臨床表型的高度異質(zhì)性，m.3243A>G突變患者的生存期并無大樣本報道。華山醫(yī)院團(tuán)隊分析了64例MELAS綜合征患者，發(fā)現(xiàn)MELAS的中位生存時間為12年，性成熟前(<14歲)發(fā)病的患者中位生存時間(8年)明顯短于性成熟后發(fā)病者(21年)[47]。在成年人中，最常見的致死原因包括心源性猝死[34]、癲癇持續(xù)狀態(tài)、卒中樣發(fā)作、吸入性肺炎、膿毒癥、麻痹性腸梗阻、代謝性酸中毒[48]。

10 總結(jié)

線粒體DNA m.3243A>G突變所致的臨床表型具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，既有嚴(yán)重的致命的綜合征，又有寡癥狀甚至無癥狀患者，臨床上注意識別提示性的癥狀至關(guān)重要，如反復(fù)嘔吐、早發(fā)型糖尿病、耳聾、流產(chǎn)家族史、多系統(tǒng)受累等。其次，由于m.3243A>G突變異質(zhì)性與癥狀的嚴(yán)重性不是絕對正相關(guān)，尤其是成人猝死綜合征的發(fā)現(xiàn)，提示我們對無癥狀攜帶者的篩查和預(yù)防也顯得尤為重要。第三，m.3243A>G突變婦女超高的孕產(chǎn)期并發(fā)癥和早產(chǎn)率，也給婦產(chǎn)科、兒科、遺傳咨詢等相關(guān)專業(yè)提出嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

貢獻(xiàn)說明：沈夕雅撰寫文章；夏鈺收集和編輯文獻(xiàn)；都愛蓮指導(dǎo)、論文修改。