毛國富，李松花，倪國華，劉 敏，豐奕恒

(1.丹陽市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，江蘇 丹陽 212300； 2.丹陽市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 丹陽 212300)

肺癌是呼吸道常見惡性腫瘤，隨著環(huán)境污染、不良生活習(xí)慣、精神壓力和基因遺傳等因素的影響，肺癌的發(fā)病率逐年升高，2020年全球預(yù)計(jì)新發(fā)肺癌患者超過200萬例[1]。肺癌早期因?yàn)槿狈μ禺愋员憩F(xiàn)，患者在明確診斷時(shí)病情多已進(jìn)展至中晚期[2]。治療后的高復(fù)發(fā)率導(dǎo)致肺癌的病死率仍居高不下。目前，臨床上主要以手術(shù)為主，放療、化療、靶向治療和免疫治療等多種手段聯(lián)合的綜合治療方法，以期延長肺癌患者的生存期和改善其生活質(zhì)量。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案是中晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但因?yàn)槟[瘤的復(fù)發(fā)性和抗腫瘤藥作用的選擇性低，導(dǎo)致治療療程長、不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者依從性降低，從而中斷治療[3-4]。抗腫瘤中藥注射劑是我國獨(dú)創(chuàng)的中藥現(xiàn)代化新劑型，因其具有多組分、多靶點(diǎn)和雙向調(diào)節(jié)等獨(dú)特藥理作用，目前已成為我國抗腫瘤治療的特色之一。肺癌屬于中醫(yī)理論中“肺積”“咳嗽”和“痰飲”等范疇，臨床上常用的艾迪注射液、康萊特注射液等中藥可有效提高機(jī)體免疫功能，減輕骨髓抑制，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期，對(duì)放化療有增敏減毒等功效[5-6]。本研究旨在探討艾迪注射液輔助治療中晚期NSCLC(肺腺癌)的療效，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年4月至2020年3月丹陽市人民醫(yī)院收治的NSCLC(肺腺癌)患者122例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》中晚期肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)經(jīng)過病理學(xué)結(jié)果證實(shí)為Ⅲ—Ⅳ期NSCLC(肺腺癌)，同時(shí)基因突變檢測排除表皮生長因子受體突變；(3)具有至少1個(gè)影像學(xué)可測量病灶；(4)患者自愿簽署知情同意書，年齡18～70歲，美國東部腫瘤合作組(Eastern cooperative group，ECOG)評(píng)分<2分；(5)初次確診NSCLC，既往未接受過化療、靶向治療和免疫治療等。同時(shí)滿足以下排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位惡性腫瘤者；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、機(jī)體嚴(yán)重感染、腫瘤已腦轉(zhuǎn)移者；(3)合并嚴(yán)重并發(fā)癥或合并心肝腎臟器功能不全、自身免疫疾病者，妊娠期、哺乳期婦女；(4)既往接受過針對(duì)NSCLC的治療或預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者；(5)對(duì)研究中的藥物過敏、正在參與其他研究和依從性差無法遵循研究程序者。采用隨機(jī)數(shù)字法將所有入組患者平均分為研究組61例和對(duì)照組61例。兩組患者的性別、年齡、疾病分期和體力狀態(tài)等基線資料比較的均衡性較高，見表1。對(duì)照組患者采用培美曲塞+順鉑治療，研究組患者采用艾迪注射液聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)備案審批。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法

研究組患者采用艾迪注射液聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療：給予艾迪注射液(規(guī)格：每支10 ml)100 ml，以0.9%氯化鈉注射液400 ml稀釋后靜脈滴注，1日1次，10 d為1個(gè)療程。同時(shí)給予注射用培美曲塞二鈉(規(guī)格：100 mg)500 mg/m2，靜脈滴注10 min，第1日；培美曲塞治療前后7 d內(nèi)肌內(nèi)注射維生素B121次，1 000 μg，培美曲塞給藥前1 d、當(dāng)日和給藥后3 d內(nèi)，每日給予地塞米松1次4 mg，1日2次，口服，此外給藥前7 d內(nèi)開始給予葉酸，1次400 μg，1日1次，口服，服用至最后1次給藥后21 d。給予注射用順鉑(規(guī)格：10 mg)75 mg/m2，靜脈滴注2 h以上，第1—3日。治療21 d為1個(gè)周期，共治療2～4個(gè)周期，期間嚴(yán)密監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，根據(jù)患者的耐受性及時(shí)停藥。

對(duì)照組患者采用培美曲塞+順鉑治療，治療方法、給藥劑量和預(yù)處理等均與研究組保持一致。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察對(duì)比兩組患者治療后的近期療效和1年生存率，觀察記錄兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平變化，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19可溶性片(Cyfra21-1)和糖類抗原199(CA199)等。觀察對(duì)比兩組患者治療期間的不良反應(yīng)，采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，分為0—Ⅳ級(jí)，對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重的(Ⅲ—Ⅳ級(jí))不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

采用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)1.1對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete response，CR)：所有靶病灶消失且無新病灶，腫瘤標(biāo)志物水平正常，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)：靶病灶的最大直徑之和減少>30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶最大直徑之和縮小未達(dá)到PR，或增加未達(dá)到疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：靶病灶的最大直徑之和增加>20%，或出現(xiàn)了新的病灶。療效評(píng)估主要包括：客觀緩解率(objective response rate，ORR)，指腫瘤縮小達(dá)到一定程度且維持一定時(shí)間的患者比例，包括CR+PR的患者；疾病控制率(disease control rate，DCR)，指腫瘤縮小或腫瘤穩(wěn)定且維持一定時(shí)間的患者比例，包括CR+PR+SD的患者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究中獲得的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前CEA、NSE、CA199和Cyfra21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者各腫瘤標(biāo)志物水平顯著降低，且研究組患者治療后的CEA、CA199和Cyfra21-1水平顯著低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 兩組患者治療后近期療效及生存情況比較

治療后，兩組患者的ORR和1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者治療后的DCR顯著高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后近期療效及生存情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組患者的惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和血紅蛋白減少等不良反應(yīng)所有級(jí)別的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(惡心嘔吐發(fā)生率：Z=15.168，P=0.000；白細(xì)胞減少發(fā)生率：Z=11.084，P=0.000；血紅蛋白減少發(fā)生率：Z=7.846，P=0.011)。本研究中，兩組患者其他所有級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

艾迪注射液的主要成分為斑蝥、人參、黃芪和刺五加，目前多被用于肺癌、肝癌、腸癌和婦科惡性腫瘤等疾病的治療，大量基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果表明，艾迪注射液具有抗腫瘤、提高機(jī)體免疫功能、促進(jìn)骨髓造血功能和改善神經(jīng)內(nèi)分泌等功能[7-8]。其作用機(jī)制主要包括：(1)去甲斑蝥素可以直接干擾腫瘤細(xì)胞核酸代謝，抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；可以直接抑制腫瘤新生血管生成[9]；同時(shí)，可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化、成熟，增加外周血白細(xì)胞和血小板數(shù)量[10]。(2)人參皂苷可以阻止惡性腫瘤細(xì)胞于G1期，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化；同時(shí)，可增強(qiáng)T細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能，誘導(dǎo)干擾素、白細(xì)胞介素產(chǎn)生[11-12]。(3)黃芪多糖能提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，增強(qiáng)T細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和白細(xì)胞介素11等的抗惡性腫瘤活性[13]。(4)刺五加多糖可干擾或抑制磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)體液免疫，增強(qiáng)B細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等的活性，還可以通過改變單胺氧化酶及其同工酶的活性，從而影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，具有明顯鎮(zhèn)靜、改善癌性抑郁綜合征等功效[8,14-15]。艾迪注射液通過多環(huán)節(jié)、多渠道和多靶點(diǎn)的協(xié)同藥理作用，構(gòu)成了“減毒、增效”的鮮明治療特色。

本研究采用艾迪注射液聯(lián)合順鉑+培美曲塞一線用于中晚期NSCLC(肺腺癌)患者的治療，結(jié)果顯示，兩組患者治療后的ORR及1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而研究組患者治療后的DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與伍家鳴等[16]的結(jié)果一致。提示通過艾迪注射液能夠保持疾病的穩(wěn)定，對(duì)瘤體縮小的作用不明顯。此外，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，艾迪注射液聯(lián)合化療較單純化療對(duì)瘤體改變的作用更有效[17]。

本研究觀察了兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化情況，結(jié)果顯示，兩組患者治療后的CEA、NSE、CA199和Cyfra21-1水平均顯著降低，而研究組患者CEA、CA199和Cyfra21-1水平的降低程度更顯著。CEA在許多上皮來源的惡性腫瘤中均為高表達(dá)狀態(tài)，且相關(guān)研究結(jié)果表明，CEA水平高低與腫瘤大小及轉(zhuǎn)移情況呈正線性相關(guān)[18]；CA199是消化道腫瘤中常見的標(biāo)志物，在正常人體內(nèi)表達(dá)水平極低，在肺癌患者體內(nèi)會(huì)處于高表達(dá)狀態(tài)；Cyfra21-1是一種新型的肺癌標(biāo)志物，尤其是對(duì)于NSCLC具有較高的診斷價(jià)值。盡管艾迪注射液對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平影響的機(jī)制尚未明確，但本研究結(jié)果提示，艾迪注射液能夠增強(qiáng)化療的抗腫瘤效應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平。

此外，本研究對(duì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察，結(jié)果表明，通過艾迪注射液的聯(lián)合治療，患者的惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和血紅蛋白減少等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。整體上，兩組患者的不良反應(yīng)多為輕度，且Ⅲ—Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，而艾迪注射液對(duì)患者不會(huì)造成新的不良反應(yīng)，反而能夠改善惡心嘔吐及骨髓抑制等不良反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果表明，中藥注射劑主要通過改善機(jī)體免疫功能對(duì)血液系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用，部分中藥成分能夠通過調(diào)節(jié)胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)改善胃腸道功能[19]。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑是中晚期NSCLC(肺腺癌)患者的重要治療手段，通過聯(lián)合應(yīng)用艾迪注射液，能夠進(jìn)一步提高疾病控制率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善胃腸道及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。但本研究入組病例數(shù)較少，周期較短，尚未分析聯(lián)合用藥對(duì)患者長期生存情況的影響，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。