劉 璐，張瀟瀟，趙 靜，孟會紅，劉永剛#

(1.保定市第一中心醫(yī)院臨床心理科，河北 保定 071000； 2.保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000)

阿爾茨海默病是一種較為常見的老年群體多發(fā)疾病，具有發(fā)病緩慢、隱匿和致殘率高等特點(diǎn)[1]。該病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，以日常生活能力降低、認(rèn)知功能衰退和行為、精神異常等為主要臨床表現(xiàn)[2]。目前，臨床對該病的病因病機(jī)尚未明確，且缺乏特異性治療藥物，增加了臨床治療的難度。尋找有效的治療方案來提高患者的生活質(zhì)量已成為近年來的研究熱點(diǎn)。鹽酸美金剛是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可選擇性阻斷NMDA受體，調(diào)節(jié)大腦中谷氨酸濃度，從而發(fā)揮延緩疾病進(jìn)展的作用[3]。鹽酸多奈哌齊是一種靶向性很強(qiáng)的可逆乙酰膽堿抑制劑，能有效改善大腦記憶區(qū)域的神經(jīng)傳導(dǎo)功能[4]。本研究將老年阿爾茨海默病患者作為研究對象，旨在探討鹽酸多奈哌齊在該病治療中的效果及對簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini mental status examination，MMSE)評分等指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2020年6月保定市第一中心醫(yī)院收治的老年阿爾茨海默病患者100例為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過臨床檢查后確診為阿爾茨海默??；年齡≥60歲；治療依從性及配合度較好，臨床研究資料完整；患者本人或家屬簽署知情同意書；本研究上報(bào)醫(yī)學(xué)倫理委員會且經(jīng)過批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的肝腎等臟器疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病以及由其他原因引發(fā)的認(rèn)知功能、精神障礙性疾病者；對本研究所用藥物存在過敏反應(yīng)或禁忌證者；近2個(gè)月內(nèi)服用過可能會影響本研究結(jié)果的其他治療藥物者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組50例。研究組患者中，男性26例，女性24例；年齡62～80歲，平均(74.97±4.52)歲；病程2～11年，平均(6.12±2.06)年；根據(jù)認(rèn)知能力和身體機(jī)能的惡化程度將疾病分為Ⅰ—Ⅲ期(輕—重)，分別為18例(36.00%)、18例(36.00%)和14例(28.00%)。對照組患者中，男性27例，女性23例；年齡64～80歲，平均(73.85±3.78)歲；病程2～10年，平均(6.03±2.15)年；疾病分期：Ⅰ期20例(40.00%)，Ⅱ期18例(36.00%)，Ⅲ期12例(24.00%)。兩組患者上述資料的均衡性高，具有可比性。

1.2 方法

(1)對照組患者實(shí)施常規(guī)治療，口服鹽酸美金剛片(規(guī)格：10 mg)，第1周為晨起服用5 mg，1日1次；如無任何不適，則第2周為早晚各口服5 mg，1日2次；如無任何不適，則第3周晨起口服10 mg，晚上口服5 mg；如無任何不適，則第4周早晚各口服10 mg，并以此劑量作為維持劑量。(2)研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸多奈哌齊進(jìn)行治療，口服鹽酸多奈哌齊口腔崩解片(規(guī)格：5 mg)，睡前服用5 mg，1日1次；如無任何不適，則1個(gè)月后增至10 mg，1日1次，并以此作為維持劑量和最大劑量；需要注意的是，將該藥置于口腔內(nèi)，可不用水或僅用少量水，崩解分散后隨唾液或少量水吞咽。兩組患者均治療6個(gè)月。為保證觀察指標(biāo)的有效性，兩組患者在治療期間未服用其他藥物，正常飲食，禁忌食用刺激性食物。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組患者不良事件發(fā)生情況(在患者治療期間，告知患者及家屬密切觀察是否出現(xiàn)胃腸道不適、頭暈、頭痛和乏力等癥狀，并及時(shí)報(bào)告、就醫(yī)，且依據(jù)患者情況每周或每2周到醫(yī)院進(jìn)行檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良事件)。(2)MMSE評分：共30道題，總分0～30分，≥27分表示患者的認(rèn)知功能正常。(3)日常生活活動(activity of daily living，ADL)評分：共10項(xiàng)，總分0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的日常生活活動能力越強(qiáng)。(4)阿爾茨海默病病理行為評分量表(pathological behavior scale-Alzheimer’s disease,BEHAVE-AD)評分：共25道題，總分0～75分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的精神行為癥狀越嚴(yán)重。(5)氧化應(yīng)激等相關(guān)血清指標(biāo)：治療前后分別抽取患者晨起空腹靜脈血液標(biāo)本，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和多巴胺(DA)水平，采用放射免疫法檢測神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)濃度。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：與治療前比較，患者的健忘、反應(yīng)遲鈍和認(rèn)知狀態(tài)等均有明顯改善，且與非該病人群無明顯區(qū)別，生活能夠自理，而且可以正確回答問題；有效：與治療前比較，患者的健忘、反應(yīng)遲鈍和認(rèn)知狀態(tài)等有所改善，生活部分自理，需要人照顧，回答問題基本正確；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

與對照組的總有效率(70.00%，35/50)相比，研究組患者的總有效率明顯更高，為90.00%(45/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后MMSE評分、ADL評分和BEHAVE-AD評分比較

兩組患者治療前MMSE、ADL和BEHAVE-AD評分組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的MMSE、ADL和BEHAVE-AD評分較治療前發(fā)生了明顯變化；與對照組相比，研究組患者的MMSE、ADL評分明顯升高，BEHAVE-AD評分明顯降低，組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE評分、ADL評分和BEHAVE-AD評分比較分)

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激等相關(guān)血清指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前氧化應(yīng)激等相關(guān)血清指標(biāo)水平組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的SOD、MDA、DA和NGF水平較治療前發(fā)生了明顯改善；而且與對照組相比，研究組患者的SOD、DA和NGF水平明顯升高，MDA水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激等相關(guān)血清指標(biāo)水平比較

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較

研究組患者的不良事件發(fā)生率為12.00%，對照組為8.00%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明藥物聯(lián)合應(yīng)用并未顯著增加不良事件，具有安全性，見表4。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

阿爾茨海默病的主要病理機(jī)制是由于患者的海馬、顳葉、基底神經(jīng)節(jié)和頂葉皮質(zhì)等發(fā)生受損或異常，阻斷膽堿能通路，引起膽堿能神經(jīng)元變性和死亡，從而降低了體內(nèi)的乙酰膽堿水平，引起記憶喪失和認(rèn)知功能障礙等癥狀[5-6]。NMDA受體是學(xué)習(xí)記憶過程中的重要受體。大多數(shù)情況下，阿爾茨海默病患者NMDA受體處于輕度持續(xù)性激活狀態(tài)。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸過量增加，引起興奮性毒性，引起鈣離子超載和細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重影響患者的記憶[7]。傳統(tǒng)的NMDA受體阻斷劑與NMDA有很強(qiáng)的親和性，在治療過程中可引起幻覺、緊張、血壓升高和感覺障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。此外，傳統(tǒng)的NMDA受體阻斷劑還可以影響大腦不同區(qū)域的其他神經(jīng)遞質(zhì)受體，因此，傳統(tǒng)的NMDA受體阻斷劑的應(yīng)用受到限制。與高親和力NMDA受體阻斷劑相比，低親和力NMDA受體阻斷劑是臨床應(yīng)用的首選[8]。低親和力NMDA受體阻斷劑的優(yōu)點(diǎn)是可以暫時(shí)阻斷激活的NMDA受體，同時(shí)保留其有效的生理功能。美金剛是第1種非競爭性低親和力NMDA受體拮抗劑，在治療阿爾茨海默病方面得到了國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可[9]。其可有效抑制鈣離子的流入，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在邊緣皮層的濃度[10]。

近年來的研究結(jié)果指出，阿爾茨海默病的主要病理特征是老年斑、海馬錐體細(xì)胞空泡變性和膽堿能神經(jīng)元損傷[11]。乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于該病的治療。多奈哌齊是第2代特異性可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有中等親和力，可抑制乙酰膽堿酯酶分解[12]；能提高大腦皮層和基底節(jié)神經(jīng)元的總乙酰膽堿水平，減輕神經(jīng)元損傷，不良反應(yīng)小[13]。此外，多奈哌齊可直接作用于鈣通道，拮抗β-淀粉樣蛋白，對改善神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知功能，提高患者的學(xué)習(xí)、記憶和日常生活能力有良好的效果[14]。本研究采用上述2種藥物聯(lián)合治療阿爾茨海默病，取得了較好的效果。本研究結(jié)果顯示，與對照組患者70.00%的總有效率比較，研究組患者的總有效率更高，為90.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組患者的MMSE、ADL和BEHAVE-AD評分均較治療前明顯改變，且與對照組相比，研究組患者的MMSE、ADL評分均升高，BEHAVE-AD評分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組、對照組患者的不良事件發(fā)生率分別為12.00%、8.00%，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述結(jié)果提示，聯(lián)合用藥安全有效，且可有效改善患者的認(rèn)知功能、日常生活能力及阿爾茨海默病病理行為。此外，有研究結(jié)果指出，阿爾茨海默病的發(fā)生與某些細(xì)胞因子表達(dá)缺失有關(guān)，氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)[15-17]。氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量活性氧，增加MDA的表達(dá)，降低SOD水平，加重神經(jīng)元線粒體的損傷[18]。NGF是神經(jīng)細(xì)胞生長和調(diào)節(jié)的主要因子之一，可以參與神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育、增殖和再生，也可以防止神經(jīng)細(xì)胞因突觸損傷、老化而退化[19]。DA是人體重要的神經(jīng)遞質(zhì)，阿爾茨海默病患者的DA水平較低，DA濃度變化是評價(jià)藥物療效的可靠依據(jù)[20]。治療后，兩組患者的SOD、MDA、DA和NGF水平較治療前均有明顯改善；與對照組相比，研究組患者的SOD、DA和NGF水平升高，MDA水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示聯(lián)合用藥可促進(jìn)上述指標(biāo)的改善，從而保護(hù)神經(jīng)功能，減輕癥狀。

綜上所述，對于老年阿爾茨海默病患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸多奈哌齊的效果較好，且未嚴(yán)重增加不良事件的發(fā)生，提示聯(lián)合用藥具有安全性，還可有效改善患者的認(rèn)知功能、生活能力和精神行為癥狀，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。