王楠楠綜述 陳朝英審校

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（北京 100020）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是成人特發(fā)性腎病綜合征最常見病理類型之一，兒童特發(fā)性腎病綜合征則以微小病變?yōu)橹?，MN 在兒童中的發(fā)病率較低。近年來隨著新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，對(duì)特發(fā)性MN 有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。目前M 型磷脂酶A 2 受體（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗體已在成人中作為診斷特發(fā)性MN的生物標(biāo)志物，還可用于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)、評(píng)價(jià)療效、評(píng)估預(yù)后轉(zhuǎn)歸。有關(guān)兒童MN 治療的研究較少，目前推薦的治療方案大多參考成人的治療模式。

由于腎活檢通常只針對(duì)激素抵抗型腎病綜合征和/或腎功能進(jìn)行性惡化的患兒，許多激素敏感型腎病綜合征患兒未行腎活檢，因此兒童的MN與微小病變的相對(duì)患病率尚無確切統(tǒng)計(jì)。兒童年齡不同，MN的患病率也不相同。一項(xiàng)來自巴基斯坦的對(duì)538例因特發(fā)性腎病綜合征接受腎活檢兒童的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡<13 歲兒童的MN 患病率為3%，13～18 歲青少年的MN 患病率為18.5%，兩者之間存在顯著差異[1]。在其他研究中也有相似發(fā)現(xiàn)，0～12 歲腎病綜合征兒童中MN 的患病率為1%～3%，而青少年MN 的患病率為9%～18%[2-4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，兒童MN的發(fā)病率有增加趨勢(shì)[3]。

MN 可分為特發(fā)性MN 和繼發(fā)性MN，在成人中特發(fā)性MN占腎活檢MN患者的75%～80%[4]，兒童繼發(fā)性MN 的發(fā)病率高于成人[5]。MN 可繼發(fā)于自身免疫性疾病、藥物、感染、惡性腫瘤等[6]。兒童MN多為繼發(fā)性MN，最常繼發(fā)于乙肝病毒感染或系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7]。

1 特發(fā)性MN的發(fā)病機(jī)制

特發(fā)性MN是一種自身免疫性疾病，由于循環(huán)中的抗體與腎小球足細(xì)胞靶抗原結(jié)合，導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物在上皮細(xì)胞下沉積[8]，激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合物，刺激足細(xì)胞釋放炎癥遞質(zhì)引起腎小球毛細(xì)血管壁功能損害，進(jìn)而形成蛋白尿等臨床表現(xiàn)[5]。近年來隨著PLA2R、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A）等幾種靶抗原的發(fā)現(xiàn)，對(duì)特發(fā)性MN 的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的了解。

1.1 PLA2R相關(guān)性MN

2009 年發(fā)現(xiàn)PLA 2 R 是特發(fā)性MN 的主要靶抗原，70%的特發(fā)性MN 患者檢測(cè)出PLA 2 R 抗體，但在繼發(fā)性MN、其他腎小球疾病、自身免疫性疾病或正常人中PLA 2 R 抗體陰性[9]。PLA 2 R 是存在于腎小球足細(xì)胞上的一種跨膜糖蛋白，是甘露糖受體家族成員之一，循環(huán)中的PLA 2 R 抗體與足細(xì)胞上的M型PLA 2 R 抗原靶向結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體進(jìn)而導(dǎo)致足細(xì)胞損傷[4]。一項(xiàng)mate分析發(fā)現(xiàn)，PLA2R抗體陽(yáng)性診斷MN的特異度為99%，靈敏度為78%[10]，支持PLA 2 R 抗體作為確診成人特發(fā)性MN的生物標(biāo)志物，尤其對(duì)臨床條件較差或有危及生命的腎病綜合征并發(fā)癥的患者，腎活檢可以推遲甚至省略[5]。腎小球上皮下免疫沉積物中的PLA 2 R 抗原檢測(cè)比循環(huán)中PLA 2 R 抗體的檢測(cè)更為敏感，這可能與早期抗體被腎臟吸收、免疫緩解等因素有關(guān)[5]。研究表明，PLA2R抗體可作為成人特發(fā)性MN診斷、判斷疾病活動(dòng)、評(píng)估預(yù)后轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)治療效果的生物標(biāo)志物。與PLA2R抗體滴度高的MN患者相比，抗體滴度低者更容易出現(xiàn)自發(fā)緩解；高PLA 2 R 抗體滴度患者對(duì)免疫抑制劑治療反應(yīng)更差、達(dá)到緩解所需要的時(shí)間更長(zhǎng)，結(jié)束免疫治療時(shí)PLA 2 R 抗體仍陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)率更高[11-12]。

研究報(bào)道，PLA2R相關(guān)性MN在青少年MN患者中的患病率與成人相似，而在幼兒中的患病率較低。有報(bào)道在11 例13～17 歲MN 患兒中有9 例（81.8%）與PLA 2 R 相關(guān)，而27 例1～12 歲MN 患兒中只有7例（25.9%）與PLA 2 R 相關(guān)[13]。一項(xiàng)前瞻性研究納入18 例青少年特發(fā)性MN 患者，其中83%的患者為PLA2R相關(guān)MN，且PLA2R 抗體水平與臨床疾病活動(dòng)相關(guān)，PLA2R血清學(xué)緩解先于臨床緩解，提示同成人一樣，抗PLA 2 R 滴度可用于監(jiān)測(cè)兒童和青少年的疾病活動(dòng)[14]。

1.2 THSD7A相關(guān)性MN

2014年在原發(fā)性MN患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)另一種足細(xì)胞抗原THSD7A的抗體，與PLA2R類似，THSD7A是足細(xì)胞上的一種跨膜糖蛋白，在大約3%～5%的成人原發(fā)性MN患者中可檢測(cè)到THSD7A的特異性IgG4抗體[15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)THSD 7 A 也可在小鼠的足細(xì)胞表面表達(dá)，小鼠注射人抗THSD 7 A 抗體可誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白尿，并成功建立類似人MN 的小鼠模型[16]。THSD7A抗體可與足細(xì)胞上的THSD7A抗原特異性結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體進(jìn)而破壞腎小球?yàn)V過屏障，出現(xiàn)MN；THSD 7 A 抗體也可直接引起足細(xì)胞損傷導(dǎo)致MN[16]。由于目前兒童研究較少，兒童中THSD7A相關(guān)MN的患病率尚不清楚。有報(bào)道在1 例4 歲兒童中檢測(cè)到抗THSD 7 A 抗體，并經(jīng)利妥昔單抗治療后下降[17]。

1.3 中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase，NEP）與兒童MN

2002 年報(bào)道NEP 是誘導(dǎo)產(chǎn)前MN 的靶抗原[18]。NEP基因變異的母親，在前一胎流產(chǎn)時(shí)由于父親基因表達(dá)這種蛋白，導(dǎo)致母親體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)NEP 的抗體，再次妊娠時(shí)這些抗體通過胎盤傳遞給胎兒，與胎兒足細(xì)胞上的NEP 結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，進(jìn)而導(dǎo)致新生兒MN 發(fā)生。出生后，由于母體IgG 壽命短，大多數(shù)嬰兒的腎衰竭和腎病綜合征都可迅速改善[5]。

1.4 牛血清白蛋白抗體和兒童MN

牛血清白蛋白是一種食物來源的抗原，以部分消化或未消化的形式從未發(fā)育成熟的兒童腸道吸收。研究發(fā)現(xiàn)，在50例MN患者中有11例（5例<5歲的MN患兒中有4例、45例≥5歲的MN患者中有7例）檢測(cè)出高水平的抗牛血清白蛋白抗體；這11 例患者血液中的牛血清白蛋白水平均升高，但等電聚焦電泳僅顯示4例<5歲的MN患兒牛血清白蛋白攜帶陽(yáng)離子，也僅在同時(shí)具有高水平陽(yáng)離子牛血清白蛋白及其抗體的兒童上皮下免疫沉積物中檢測(cè)到牛血清白蛋白；這種牛血清白蛋白抗體屬于IgG1和IgG4亞型，與牛血清白蛋白特異性反應(yīng)，而與人血清白蛋白無反應(yīng)。陽(yáng)離子牛血清白蛋白曾用于多種MN動(dòng)物模型中，因?yàn)槠鋽y帶的陽(yáng)離子使其沉積在帶陰離子的腎小球基底膜上皮下，從而充當(dāng)種植抗原，抗牛血清白蛋白抗體隨后與抗原結(jié)合形成上皮下免疫復(fù)合物而致病[19]。對(duì)于檢測(cè)出陽(yáng)離子牛血清白蛋白抗體的MN 患兒來說，通過避免牛乳制品攝入來治療，要優(yōu)于應(yīng)用免疫抑制治療[20]。

2 遺傳因素及環(huán)境因素

近年有研究表明，MN 的發(fā)病機(jī)制與遺傳及環(huán)境因素有關(guān)[21]。在一項(xiàng)針對(duì)3個(gè)不同白種人群體共556例特發(fā)性MN患者的單核苷酸多態(tài)性的全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性MN 相關(guān)的2 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因：染色體2q24上的編碼PLA2R的基因和染色體6p21上的HLA-DQA 1基因[22]。存在HLA-DQA 1風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人群患特發(fā)性MN 的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加3 倍，攜帶HLA-DQA1風(fēng)險(xiǎn)等位基因者的患病風(fēng)險(xiǎn)是PLA2R1風(fēng)險(xiǎn)等位基因者的5 倍，同時(shí)攜帶這2 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因者的患病風(fēng)險(xiǎn)增加78.5 倍。我國(guó)的幾項(xiàng)研究提出了新見解，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB 1*1501、DRB 1*0301和DRB 3*0202是我國(guó)特發(fā)性MN 患者主要的風(fēng)險(xiǎn)基因型，并顯示出與MN 發(fā)病率、高PLA 2 R 1 抗體水平和終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23-25]。除了遺傳因素在MN發(fā)病中的作用外，有研究表明長(zhǎng)期暴露于高空氣污染的環(huán)境中，MN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，并提出攜帶易感基因的個(gè)體（一次打擊）暴露于某些環(huán)境因素（二次打擊）可能會(huì)誘發(fā)MN[26]。

3 MN的病理學(xué)改變

MN典型的腎臟病理改變是腎小球基膜彌漫性增厚，上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，基底膜“釘突”樣改變；免疫熒光可見免疫球蛋白和補(bǔ)體沿毛細(xì)血管壁沉積；電鏡下可見上皮下的電子致密物沉積[4]。特發(fā)性MN的免疫熒光以IgG和C3為主，主要的IgG亞型是IgG4。如果發(fā)現(xiàn)系膜區(qū)IgG沉積或IgG、IgA、IgM、C3和C 1 q 染色的“滿堂亮”熒光表現(xiàn)，則應(yīng)考慮繼發(fā)性因素，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

根據(jù)光鏡和電鏡特征，MN可分為4期[5]。Ⅰ期：光鏡示腎小球基底膜外觀基本正常，電鏡示電子致密物在上皮下沉積；Ⅱ期：光鏡下可見腎小球基膜增厚，電子致密物在上皮下沉積更加廣泛，基底膜上皮側(cè)“釘突”形成；Ⅲ期：基底膜上皮側(cè)“釘突”融合，包繞沉積物，使基底膜呈鏈條狀改變；Ⅳ期：基底膜呈嚴(yán)重不規(guī)則增厚，內(nèi)部呈蟲蝕狀改變，可殘存少量的沉積物。

4 MN的臨床表現(xiàn)及預(yù)后

MN 患者可出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，最常表現(xiàn)為腎病綜合征，包括腎病水平的蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和水腫[4]。兒童和成人MN患者的臨床表現(xiàn)有所不同，40%～69%的兒童患者可出現(xiàn)血尿，更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，高血壓相對(duì)少見，很少出現(xiàn)腎靜脈血栓形成，進(jìn)展為腎衰竭的比例較低[5,20]。

在成人MN 患者中，約1/3 患者會(huì)自發(fā)緩解，并維持腎功能正常；1/3 患者表現(xiàn)為持續(xù)性不同程度的蛋白尿，腎小球?yàn)V過率正?；蜉p度異常；其余1/3患者進(jìn)展為慢性進(jìn)行性腎功能不全，最終導(dǎo)致終末期腎病[5]。與成人相比，兒童MN 患者的預(yù)后相對(duì)較好，文獻(xiàn)報(bào)道總緩解率約為70%～75%，然而，有研究顯示約20%的兒童患者在最終隨訪時(shí)出現(xiàn)腎功能下降[5,7]。

蛋白尿的嚴(yán)重程度可能是預(yù)測(cè)預(yù)后的因素之一，非腎病水平蛋白尿的患兒預(yù)后通常較好，而表現(xiàn)為腎病綜合征的患兒約25%可能在1～17 年內(nèi)發(fā)生腎衰竭[5]。此外高血壓和間質(zhì)纖維化可能是提示預(yù)后不良的因素之一[7]。早期診斷、個(gè)體化的治療對(duì)改善MN患兒的預(yù)后、降低ESRD的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

5 特發(fā)性MN的治療

對(duì)于非腎病水平蛋白尿且病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，推薦使用保守支持治療（如低鹽飲食、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等），并密切監(jiān)測(cè)尿蛋白及生化指標(biāo)，因?yàn)檫@些患者可能會(huì)自發(fā)緩解，除非出現(xiàn)病情進(jìn)展，應(yīng)避免接受免疫抑制治療[20]。

由于缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，關(guān)于兒童特發(fā)性MN 治療的文獻(xiàn)一般為小規(guī)模非隨機(jī)對(duì)照的觀察性研究，兒童特發(fā)性MN 的治療大多是參考成人的治療指南建議。2020 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）腎小球腎炎指南[27]建議，MN的免疫抑制治療應(yīng)限制性地用于有進(jìn)展性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者。但與成人特發(fā)性MN的治療不同的是，腎病綜合征患兒確診后通常先經(jīng)驗(yàn)性治療，口服4～8周糖皮質(zhì)激素后評(píng)估治療反應(yīng)。激素治療后病情緩解的患兒，通常不做腎活檢，一般考慮為微小病變可能性大，這些患兒也可能是未確診的激素敏感的MN。目前尚不清楚MN患兒對(duì)單用激素治療的反應(yīng)程度。對(duì)成人特發(fā)性MN的研究表明，與保守治療相比，單用糖皮質(zhì)激素并沒有明顯益處[28]。研究報(bào)道，50%的特發(fā)性MN患兒對(duì)單用激素治療無反應(yīng)，其余病例有完全（10%）或部分（40%）反應(yīng)[29]。

KDIGO 指南推薦烷化劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素隔月交替治療6 個(gè)月作為MN 的初始治療，環(huán)磷酰胺優(yōu)于苯丁酸氮芥。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于特發(fā)性MN患者，激素聯(lián)合烷化劑治療明顯優(yōu)于激素單藥治療，可達(dá)到更高的緩解率，并且在很大程度上降低了腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[27,29]。然而，烷化劑的不良反應(yīng)包括增加感染概率、出血性膀胱炎、骨髓抑制、惡性腫瘤、性腺抑制、脫發(fā)、中毒性肝炎等[11]。因此，2020年KDIGO指南建議，環(huán)磷酰胺的免疫抑制治療應(yīng)限于高風(fēng)險(xiǎn)患者[27]。使用低累積劑量的環(huán)磷酰胺可減少其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、性腺抑制等不良反應(yīng)。在一項(xiàng)小型非隨機(jī)對(duì)照研究中，使用較低劑量的環(huán)磷酰胺，2 mg/(kg·d)口服，共12周，累積劑量為168 mg/kg，聯(lián)合隔日激素口服治療兒童MN獲得成功[29]。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）被推薦用于中等進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的MN 患者的初始治療方案[27]。研究發(fā)現(xiàn)，6 個(gè)月療程的環(huán)孢素加小劑量糖皮質(zhì)激素可使75%的MN 患者達(dá)到完全或部分緩解，然而有約50%的患者在停藥1 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[30]。對(duì)22 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析顯示，在共計(jì)1 366例特發(fā)性MN 患者中，與環(huán)磷酰胺治療組相比，環(huán)孢素治療組總緩解率更高、不良反應(yīng)更少，但復(fù)發(fā)率更高[31]。一項(xiàng)納入70 例特發(fā)性MN 患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，治療6 個(gè)月后，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療組相比，他克莫司聯(lián)合激素治療組的緩解率稍高，但差異不明顯（74%對(duì)60%）；但在治療24 個(gè)月隨訪時(shí)，他克莫司聯(lián)合激素治療組有40%的患者復(fù)發(fā)，而環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療組僅6.7%的患者復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。在另一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，接受他克莫司聯(lián)合激素治療的6 例特發(fā)性MN 患兒在治療6 個(gè)月時(shí)均獲得緩解，但50%的患兒在12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[14]。因此，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療特發(fā)性MN 有效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，許多患者將產(chǎn)生依賴性，需要長(zhǎng)期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，而這將顯著增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

KDIGO 指南不推薦將嗎替麥考酚酯作為MN 患者的初始治療方案[27]。其他藥物如促腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等已被報(bào)道用于成人MN 的初始治療[5,33]，但這些研究均為小型、非隨機(jī)性研究，亦不推薦作為MN 的一線治療藥物。近年來更傾向使用B細(xì)胞靶向治療藥物，利妥昔單抗等新型制劑作為成人MN的初始治療。

隨著抗PLA 2 R 等自身抗體的發(fā)現(xiàn)，為特異性靶向B 細(xì)胞藥物抑制MN 相關(guān)抗體產(chǎn)生及免疫復(fù)合物在上皮下沉積的干預(yù)治療提供了明確的病理生理基礎(chǔ)以及監(jiān)測(cè)治療效果的手段[4]。目前已有多項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療成人特發(fā)性MN的隨機(jī)對(duì)照研究，支持利妥昔單抗作為成人MN的初始治療方案。最近進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究納入北美22 個(gè)中心的130 例成人特發(fā)性MN 患者，在治療12 個(gè)月時(shí)，利妥昔單抗組65 例患者中有39 例（60%）、環(huán)孢素組65例患者中有34 例（52%）達(dá)到完全或部分緩解；在治療24 個(gè)月時(shí)，利妥昔單抗組39 例（60%）患者仍持續(xù)緩解，環(huán)孢素組由于停藥后大量復(fù)發(fā)緩解率下降至20%，雖然利妥昔單抗在治療12個(gè)月時(shí)誘導(dǎo)緩解方面并不明顯優(yōu)于環(huán)孢素，但在治療24個(gè)月時(shí)保持長(zhǎng)期緩解和降低復(fù)發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且利妥昔單抗組嚴(yán)重不良事件更少、相對(duì)安全[34]。兒科人群中尚無關(guān)于利妥昔單抗治療MN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅有病例報(bào)道描述利妥昔單抗治療兒童特發(fā)性MN有效。如有報(bào)道2例青少年MN伴腎病水平蛋白尿患者應(yīng)用激素治療未緩解，應(yīng)用利妥昔單抗治療后達(dá)到緩解，尿蛋白及血清白蛋白恢復(fù)正常[35]。盡管利妥昔單抗常被認(rèn)為是安全的，不良反應(yīng)通常僅限于輕微的輸注部位反應(yīng)，但在使用后仍有嚴(yán)重感染、低丙種球蛋白血癥、長(zhǎng)期的粒細(xì)胞減少，甚至是死亡的病例報(bào)道[4]。因此，利妥昔單抗在兒科人群中的長(zhǎng)期安全性尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。